风湿热：是一种链球菌感染之后的后遗症，在我国是发生二尖瓣疾病最常见的原因，不过现在发病率在逐年下降。这种疾病导致身体的免疫系统把心脏瓣膜误认为是「敌人」进行攻击，导致心脏瓣膜产生病变，这种情况下，一般二尖瓣关闭不全和二尖瓣狭窄是同时存在的。
冠心病：慢性心肌缺血可能影响二尖瓣周围的结构，导致二尖瓣关闭不全。
二尖瓣环钙化：这是一种退行性改变，多见于老年女性、高血压患者等。如果把二尖瓣想象成门，二尖瓣环相当于门框，门框变形，很可能导致门关不严。
左心室扩大：高血压、心肌病等可能导致左心室扩大，导致二尖瓣环扩张，导致二尖瓣相对关闭不全，就好像房子大了、门框跟着大了，但门扇还是原来的大小，自然就关不严了。