慢性肉芽肿病是什么？

慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)是一种先天性免疫缺陷性疾病，可导致机体易感染、炎症和肉芽肿形成。在过去也叫「儿童期致命性肉芽肿疾病」，当时很少有病人活到 10 岁以上。但在今天的规范诊疗下，平均存活已可超 40 岁。

CGD 为细胞吞噬功能障碍疾病中的一种。吞噬功能障碍可导致反复的细菌、真菌及寄生虫感染。但不影响对病毒的抵抗力。可引发肺炎、浅表与深层脓肿、淋巴结炎及骨髓炎等。

一般需给予抗生素预防治疗。对于已发生感染者，需给予抗生素，抗真菌药物和 γ- 干扰素治疗，也可能需要粒细胞成分输血。本病属于先天性异常，无法有效治愈。

慢性肉芽肿病常见吗？

在美国，CGD 的发生率约为 1/200,000 例活产。该病主要累及男性，原因在于多数基因突变为 X- 连锁。欧美研究发现其发生率在不同种族和族群间几乎相同。但中国没有相关流行病学调研数据。所以中国的发病情况是不清楚的。

经典的 CGD 病人因为反复感染而能在早期（ 2.5～3 岁）被识别诊断。但不排除国内医生因不认识该病而延迟诊断的可能性。同时，常染色体隐性遗传 CGD 的症状相对较轻，因此相对易延迟诊断。

慢性肉芽肿病的临床表现有哪些？

CGD 多幼年起病，患者容易有细菌或真菌引起的反复或严重感染。可以带来：伤口愈合异常、易腹泻、易有感染性皮炎、易有结核感染（包括卡介苗接种后易感染）。还容易有各种器官的炎症性（肉芽肿）病变、生长迟缓、慢性肺疾病和自身免疫疾病。但却不易带来癌症。
炎症性（肉芽肿）病变可累及：

• 消化道：食管狭窄、胃出口梗阻、结肠炎。

• 泌尿系统：包括输尿管和尿道狭窄、膀胱肉芽肿和膀胱炎；

• 其他脏器：视网膜、肝脏、肺和骨。

• 体格检查见：肝肿大、脾肿大或淋巴结炎。

• McLeod 综合征：编码 Kell 血细胞抗原系统的基因( XK )位于 Xp21，非常靠近编码 gp91phox 的基因。这导致出现「相邻基因疾病」，即同时有 X- 连锁的 CGD 和 McLeod 综合征。McLeod综合征即表现为棘红细胞增多症，以及红细胞 Kell 血型抗原表达水平较低或缺失[即 Kell(-)]。这可能导致贫血、肌酸磷酸激酶升高，以及迟发型周围和中枢神经系统表现。

注：所有 X- 连锁 CGD 患者都应该检测是否有 Kell 抗原。对于检测结果为阴性的患者，病历中应该记录这一信息且这些患者应佩戴医用识别佩饰说明，如果他们需要输血的话必须给予 Kell(-) 血液。

慢性肉芽肿病常可引发哪些感染？

• 肺炎：更常见细菌性肺炎，包括肺脓肿、脓胸和肺门淋巴结肿大。

• 脓肿(皮肤、组织和器官)：肛周/直肠周、肝脏、牙龈/口腔、胃肠、耳。

• 化脓性淋巴结炎。

• 骨髓炎。

• 菌血症/真菌血症。

• 浅表皮肤感染(蜂窝织炎/脓疱疮)。

慢性肉芽肿病是怎么发病的？

吞噬细胞用 NADPH 氧化酶来产生活性氧。致使 NADPH 氧化酶复合体的其中一个亚单位缺失或功能失活的基因突变，都会引起 CGD。CGD 常见的突变基因包括：GP91PHOX（X 连锁的形式），p22phox 的，p47phox 的，和 p67phox 基因。

上述这些基因突变可导致 CGD 患者的白细胞不能产生过氧化氢、过氧化物和其他活性 O₂ 分子，从而使吞噬细胞的杀菌功能障碍，细菌和真菌在被吞噬后无法被杀灭。最终引起机体多部位的感染。

慢性肉芽肿病感染的常见病原体有哪些？

来自美国的研究提示主要有：曲霉菌种、金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌群(假单胞菌属)、诺卡尔菌属。

在中国，卡介苗、结核杆菌、非结核分枝杆菌可能是主要的病原体之一。尤其是接种卡介苗后常见渗出性皮肤损害，但也可见全身播散性改变。

慢性肉芽肿病如何诊断？

当发现孩子有反复或严重的细菌或真菌感染后，则应怀疑 CGD。

• 当怀疑 CGD 时，可测试中性粒细胞功能。目前主要有 2 个检测：

• 二氢罗丹明 123 试验（Dihydrorhodamine 123 test ，DHR）：采用流式细胞分析法测试。可区分 CGD 携带者中吞噬细胞有氧化酶和没有氧化酶的亚组，并可识别出 gp91phox 和 p47phox 的缺陷。还可定量分析严重或者不严重病人。该方法的敏感性和特异性都较高。

• 氮蓝四唑试验（Nitroblue tetrazolium test，NBT）：最早、最广为人知的 CGD 实验室检查。但易漏诊，且受操作者主观性影响较大。

• 进一步可免疫印迹法测特定蛋白来做确诊试验。当为测到 p47phox 或 p67phox 蛋白即说明有相关病。但注意很难区分 gp91phox 缺陷和 p22phox 缺陷。因为这两个蛋白表达是相互依赖的。测这两蛋白时往往是同时缺失。

• 基因检测可以协助预测未来风险度。对于诊断的话，多无需基因检测，多用于研究。

慢性肉芽肿病应该去哪个科室就诊？

本病多幼年起病，以反复细菌、真菌感染为主要表现，可能会选择儿科及感染科就诊。

慢性肉芽肿病如何治疗？

CGD 的常规治疗包括如下内容：

• 针对感染的预防性治疗：预防性抗微生物治疗、并联合免疫调节治疗。针对感染的预防性治疗可以减少了 CGD 死亡率。美国常用三联疗法：

  • 抗细菌药：复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）。基于 TMP 成分，5 mg/(kg·d)。

  • 抗真菌药：伊曲康唑口服溶液（溶液为最佳剂型）。采用 5 mg/kg，1 日 1 次，最大剂量为 200 mg；

  • γ-干扰素：进行免疫调节，可给予 IFN-γ(50 μg / 平方米），皮下注射，1 周 3 次。但在感染急性期不应使用。因为不是体液免疫缺陷，预防性治疗时不应有免疫球蛋白注射。同时也应避免接种卡介苗。

• 针对急性感染的治疗：早期识别并治疗是关键。

  • 明确的 CGD 病人应每次随访：红细胞沉降率或 C- 反应蛋白。当两者显著升高提示应寻找隐性感染。

  • 一旦有炎症指标增高，医生应该积极查体、影像学检测（CT、MRI）等来明确是否有感染和感染灶。

  • 在没有危及生命的感染时，我们应积极获取感染病原体资料。而不是经验性抗菌治疗。

• 针对炎症性肉芽肿的治疗：通常采用口服糖皮质激素治疗 CGD 炎症；采用硫唑嘌呤啶协助减量激素。柳氮磺吡啶对肠道炎症有益。其他药物可能也有益。比如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、环孢素、沙利度胺、英夫利昔单抗等。

• 针对 CGD 的非常规治疗：造血干细胞移植（HCT）是目前肯定的治愈疗法。但是，不进行移植也可对 CGD 患者进行很好的治疗。因此，是否进行 HCT 的决定取决于预后、是否有供者可用、是否有条件进行移植，以及患者/家庭偏好。

• 基因治疗的临床试验进行中。结果有差异。尚未真正进入临床普遍采用。

慢性肉芽肿病患者在生活上应该注意什么？

减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。

家人里一旦确诊 CGD，应积极筛查，从而避免接种卡介苗。

慢性肉芽肿病可以预防吗？

本病为先天性疾病，尚无法有效预防。