法布里病是什么？

法布里病（Fabry disease）或安德森-法布里病（Andeson-Fabry disease），或 α- 半乳糖苷酶 A 缺乏病（alpha-galactosidase A deficiency），于 1898 年分别由两位皮肤科医生安德森（英国）和法布里（德国）几乎同时报道。

法布里病常为多器官、多系统受累，出现皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等症状，男性患者临床表现多重于女性患者。

法布里病常见吗？会遗传吗？

不常见，会遗传。

到目前为止，法布里病在人群中的确切发病率尚不清楚，据估计，高加索男性中法布里病的患病率为 1/117 000 至 1/17 000，国内尚无人群发病率统计数据。

该病可见于各民族和种族，它是一种 X 连锁隐形遗传病。

法布里病可分为哪几种类型？

根据法布里病的不同临床表现，可以把法布里病分为两型：

• 经典型：其 α-GalA 活性明显下降甚至完全缺失（< 5%），儿童时期就可以发病，一般男孩比女孩发病更早，以疼痛和血管角质瘤最为常见，疼痛从肢端开始逐渐向肢体及身体其他部位蔓延，血管角质瘤可累及全身，以脐周和膝部最多见，可并有脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受损；

• 迟发型：α-GalA 活性部分下降（> 5%），成人期发病，常常局限于肾脏或心脏受累。

法布里病有什么表现？

法布里病是一种累及多器官、多系统的疾病。由于 α-GalA 底物 GL3 的沉积是一个渐进的过程，因此法布里病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同：

• 面容：男性患者多在 12～14 岁出现特征性的面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。

• 神经系统：

• 约有 72% 的患者可出现神经疼痛，常被描述为足底和手掌难以忍受的烧灼感并放射到四肢近端，这种剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、极热或极冷以及强体力活动诱发。平均的发病年龄约为 10 岁。

• 此外，还可以出现少汗或无汗，严重的自主神经损害可导致血压调节障碍，出现晕厥。

• 少数患者出现颅神经损害表现，如感音神经性耳聋等。中枢神经系统表现一般为早发卒中，以短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中常见，表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等，非特异性症状包括注意力不集中、头痛、认知功能障碍等。

• 皮肤血管角质瘤：常见于经典型患者，表现为皮肤小而凸起的红色斑点，多分布于「坐浴」区，即生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，血管角质瘤的数量和分布范围可随着病程进展而增加。部分患者可出现嘴唇增厚或蒜头鼻等表现。约 70% 的患者可出现以上皮肤表现，平均的发病年龄约为 17 岁。

• 眼：主要表现为结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊、视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。

• 胃肠道：多表现为腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胃肠道吸收不良和便秘等。50%～70% 的患者会出现这些表现，通常在 40 岁之前出现。

• 肾脏：早期表现为夜尿增多、多尿、遗尿，随病程进展出现蛋白尿甚至达肾病综合征水平、血肌酐升高，一般在 30 岁左右出现尿毒症。此外，也可有血尿等表现。

• 心脏：多为疾病的晚期表现，平均发病年龄约为 42 岁，常见肥厚性心肌病(主要表现为左心室肥厚)，外周动脉受累可引起高血压，也可出现心力衰竭、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。部分男性患者心脏受累可能是惟一症状。

• 呼吸系统：表现为慢性支气管炎、呼吸困难、喘息等阻塞性肺功能障碍，吸烟可加重。

• 骨骼系统：青年及成人患者中骨质疏松较常见，多见于腰椎及股骨颈。

• 精神疾病：常见，表现为抑郁、焦虑。

法布里病的原因是什么？

法布里病的发病与 X 染色体上 q22 的 α- 半乳糖苷酶 A（α-GalA，一种溶酶体酶）基因突变有关，这个基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相关的鞘糖脂在人体各个器官、组织如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、神经、肺等大量贮积，最终引起一系列脏器病变。

法布里病有什么特征，什么情况怀疑得了法布里病？

对具有以下提示 Fabry 病诊断的临床特征的男性或女性应评估 Fabry 病，尤其是：

• 间歇性肢端剧烈疼痛(即手指或脚趾等处感觉异常)；
• 皮肤血管病变(血管角皮瘤)；
• 排汗减少(少汗)；
• 成年早期出现病因不明的左室肥厚；
• 成年早期出现病因不明的脑卒中；
• 成年早期出现病因不明的 CKD；
• 偶然发现多发性肾窦囊肿。

法布里病怎么诊断？

基因诊断是法布里病的金指标，可通过提取外周血 DNA 或 RNA 或提取头发毛囊 DNA 进行 GLA 基因检测。

在明确确定了家族史和典型表型的情况下，如果男性的白细胞或血浆 α-GalA 活性较低，则通常可以确诊。对于女性携带者，需要进行 α-GalA 基因突变分析以做出诊断。

法布里病需要做哪些检查？

除了一般的常规检查之外，还需要行 α-GalA 酶活性检测，血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3（lyso-GL3）测定，病理检查及基因检测。

• α-GalA 酶活性检测：男性患者血液中的酶活性常明显下降，可通过酶活性检测确诊；30% 的女性患者的酶活性可在正常范围内。

• 血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3（lyso-GL3）测定：可作为法布里病的一项生化诊断指标，较酶活性检测敏感性高，其中血浆 lyso-GL3 检测的敏感性较血、尿 GL3 更高。

• 病理检查：可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织，有助于疾病诊断。

法布里病应该与哪些疾病进行鉴别？

• 疼痛：需要与生长痛、幼年类风湿性关节炎、雷诺综合征、其他原因导致的感觉神经病、红斑肢痛症等鉴别。

• 消化道症状：需要与胃肠炎、消化不良、肠易激综合征等鉴别。

• 皮肤血管角质瘤：与过敏性紫癜或其他皮疹进行鉴别。

• 蛋白尿、肾功能异常：与原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别。

• 心脏受累：其他原因导致肥厚性心肌病、心律失常、心功能不全进行鉴别。

• 脑部受累：其他因素导致的早发脑卒中和白质脑病进行鉴别。

• 角膜浑浊：与胺碘酮和氯喹治疗引起的角膜浑浊进行鉴别。

法布里病应该去哪个科就诊？

因为法布里病是一个累及多系统的疾病，可根据患者本人出现的症状，可分别至皮肤科，心血管内科，肾脏内科等相关科室就诊。

法布里病怎么治疗？

Fabry 病的治疗重点在于补充缺失或不足的酶（α-GalA）。主要分为特异性治疗和非特异性治疗：

• 非特异性治疗：主要是针对各脏器受累情况给予相应的处理，如应用肾素-血管紧张素系统( RAS )抑制剂治疗存在 Fabry 病的高血压患者；对慢性肾脏病患者的并发症给予标准治疗，并在需要时进行透析和/或移植等。；

• 特异性治疗：

  • 酶替代治疗（enzyme replacement therapy,ERT），即利用基因重组技术体外合成 α-GalA 替代体内缺陷的酶治疗法布里病。

  • 多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类 α-GalA 替代治疗法布里病可减少患者细胞内 GL3 的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，改善心肌肥厚，稳定肾功能，从而改善患者的生活质量和预后。

  • 目前已研制出两种重组人α-GalA：α 半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶。但目前花费较高。

法布里病哪些情况可以采取酶替代治疗（ERT）？

以下情况应积极采取 ERT 治疗：

• 对于存在肾脏表现的经典型 Fabry 病男性患者[即，α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA)水平非常低或检测不到]，应积极采取 ERT 治疗；

• 对于无症状的经典型 Fabry 病男性患者，一旦明确诊断，应立即开启 ERT 治疗；

• 对于存在 Fabry 病所致终末期肾病( ESRD )的患者(包括进行了肾移植的患者)，建议尽早开启 ERT 治疗；

• 对于存在大量非肾脏表现的 Fabry 病患者，一旦确诊，立即开始 ERT 治疗；

对于无症状女性携带者或存在非经典型表现的男性(即，α-GalA 处于临界水平)，由于 ERT 获益不明确、花费较高及存在治疗负担，建议根据患者的具体情况进行 ERT。

法布里病还有更好的治疗方法吗？

酶增强治疗是一种新的特异性治疗，通过改善酶的活性来治疗，目前脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）已经完成 II 期临床试验，结果显示其可提高部分突变患者的酶活性，且具有很好地安全性，缺点是该治疗对突变有选择性。

具体来说，只能针对某些基因突变的患者。此外，一些新的治疗方式如底物降解法、蛋白稳定性调节治疗，基因治疗等正在研究中。

法布里病患者在生活中应该注意什么？

避免过度劳累，戒烟，保持心情愉悦。

法布里病如何减少下一代患病的概率？

• 确诊法布里病的患者需要进行详细的家系调查，所有的患者均需要给予相应的遗传咨询，对成年的高风险女性进行杂合子检测。

• 对于需要生育的男性患者，建议生育儿子可避免突变基因的遗传，在孕 3 月前进行性别鉴定即可，对于需要生育的女性患者，则需要进行产前诊断。

• 在怀孕 11 周左右取胎儿绒毛或在怀孕 18 周左右取羊水进行羊水细胞 GLA 基因检测或 α-GalA 酶活性检测。