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简介

什么是法布里病?

法布里病(Fabry disease)或安德森-法布里病(Andeson-Fabry disease),或 α- 半乳糖苷酶 A 缺乏病(alpha-galactosidase A deficiency),于 1898 年分别由两位皮肤科医生安德森(英国)和
法布里(德国)几乎同时报道。法布里病常为多器官、多系统受累,出现皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等症状,男性患者临床表现多重于女性患者。

法布里病常见吗?会遗传吗?

到目前为止,法布里病在人群中的确切发病率尚不清楚,据估计,高加索男性中法布里病的患病率为 1/117000 至 1/17000,国内尚无人群发病率统计数据。该病可见于各民族和种族,它是一种 X 连锁隐形遗传病。

法布里病可分为哪几种类型?

根据法布里病的不同临床表现,可以把法布里病分为两型:

  • 经典型:其 α-GalA 活性明显下降甚至完全缺失(< 5%),儿童时期就可以发病,一般男孩比女孩发病更早,以疼痛和血管角质瘤最为常见,疼痛从肢端开始逐渐向肢体及身体其他部位蔓延,血管角质瘤可累及全身,以脐周和膝部最多见,可并有脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受损;

  • 迟发型:α-GalA 活性部分下降(> 5%),成人期发病,常常局限于肾脏或心脏受累。
症状

法布里病可有哪些常见的临床表现?

法布里病是一种累及多器官、多系统的疾病。由于 α-GalA 底物 GL3 的沉积是一个渐进的过程,因此法布里病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同:

  • 面容:男性患者多在 12~14 岁出现特征性的面容,表现为眶上嵴外凸,额部隆起和嘴唇增厚。

  • 神经系统

    • 约有 72% 的患者可出现神经疼痛,常被描述为足底和手掌难以忍受的烧灼感并放射到四肢近端,这种剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛,可能由应激、极热或极冷以及强体力活动诱发。平均的发病年龄约为 10 岁;

    • 此外,还可以出现少汗或无汗,严重的自主神经损害可导致血压调节障碍,出现晕厥。

    • 少数患者出现颅神经损害表现,如感音神经性耳聋等。中枢神经系统表现一般为早发卒中,以短暂性脑缺血发作( TIA )或缺血性卒中常见,表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等,非特异性症状包括注意力不集中、头痛、认知功能障碍等。

  • 皮肤血管角质瘤:常见于经典型患者,表现为皮肤小而凸起的红色斑点,多分布于「坐浴」区,即生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧,血管角质瘤的数量和分布范围可随着病程进展而增加。部分患者可出现嘴唇增厚或蒜头鼻等表现。约 70% 的患者可出现以上皮肤表现,平均的发病年龄约为 17 岁。

  • :主要表现为结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊、视网膜血管迂曲,严重者可导致视力降低甚至丧失。

  • 胃肠道:多表现为腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胃肠道吸收不良和便秘等。50%~70% 的患者会出现这些表现,通常在 40 岁之前出现。

  • 肾脏:早期表现为夜尿增多、多尿、遗尿,随病程进展出现蛋白尿甚至达肾病综合征水平、血肌酐升高,一般在 30 岁左右出现尿毒症。此外,也可有血尿等表现。

  • 心脏:多为疾病的晚期表现,平均发病年龄约为 42 岁,常见肥厚性心肌病(主要表现为左心室肥厚),外周动脉受累可引起高血压,也可出现心力衰竭、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。部分男性患者心脏受累可能是惟一症状。

  • 呼吸系统:表现为慢性支气管炎、呼吸困难、喘息等阻塞性肺功能障碍,吸烟可加重。

  • 骨骼系统:青年及成人患者中骨质疏松较常见,多见于腰椎及股骨颈。

  • 精神疾病:常见,表现为抑郁、焦虑。
病因

法布里病的发病原因是什么?

法布里病的发病与 X 染色体上 q22 的 α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA,一种溶酶体酶)基因突变有关,这个基因突变导致该酶活性部分或全部丧失,造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL3)和相关的鞘糖脂在人体各个器官、组织如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、神经、肺等大量贮积,最终引起一系列脏器病变。

诊断

什么情况下需要怀疑法布里病的可能?

对具有以下提示 Fabry 病诊断的临床特征的男性或女性应评估 Fabry 病,尤其是:

  • 间歇性肢端剧烈疼痛(即手指或脚趾等处感觉异常);
  • 皮肤血管病变(血管角皮瘤);
  • 排汗减少(少汗);
  • 成年早期出现病因不明的左室肥厚;
  • 成年早期出现病因不明的脑卒中;
  • 成年早期出现病因不明的 CKD;
  • 偶然发现多发性肾窦囊肿。

如何有效诊断法布里病?

基因诊断是法布里病的金指标,可通过提取外周血 DNA 或 RNA 或提取头发毛囊 DNA 进行 GLA 基因检测。

在明确确定了家族史和典型表型的情况下,如果男性的白细胞或血浆 α-GalA 活性较低,则通常可以确诊。对于女性携带者,需要进行 α-GalA 基因突变分析以做出诊断。

为诊断法布里病,需要做哪些检查?

除了一般的常规检查之外,还需要行 α-GalA 酶活性检测,血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3(lyso-GL3)测定,病理检查及基因检测。

  • α-GalA 酶活性检测:男性患者血液中的酶活性常明显下降,可通过酶活性检测确诊;30% 的女性患者的酶活性可在正常范围内。

  • 血、尿 GL3 和血浆脱乙酰基 GL3(lyso-GL3)测定:可作为法布里病的一项生化诊断指标,较酶活性检测敏感性高,其中血浆 lyso-GL3 检测的敏感性较血、尿 GL3 更高;

  • 病理检查:可获取肾脏、皮肤、心肌或神经组织,有助于疾病诊断。

法布里病应该与哪些疾病进行鉴别?

  • 疼痛:需要与生长痛、幼年类风湿性关节炎、雷诺综合征、其他原因导致的感觉神经病、红斑肢痛症等鉴别;

  • 消化道症状:需要与胃肠炎、消化不良、肠易激综合征等鉴别;

  • 皮肤血管角质瘤:与过敏性紫癜或其他皮疹进行鉴别。

  • 蛋白尿、肾功能异常:于原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别;

  • 心脏受累:其他原因导致肥厚性心肌病、心律失常、心功能不全进行鉴别;

  • 脑部受累:其他因素导致的早发脑卒中和白质脑病进行鉴别;

  • 角膜浑浊:与胺碘酮和氯喹治疗引起的角膜浑浊进行鉴别。
治疗

得了法布里病应该去哪个科就诊?

因为法布里病是一个累及多系统的疾病,可根据患者本人出现的症状,可分别至皮肤科,心内科,肾内科等相关科室就诊。

法布里病应该如何治疗?

Fabry 病的治疗重点在于补充缺失或不足的酶(α-GalA)。主要分为特异性治疗和非特异性治疗:

  • 非特异性治疗:主要是针对各脏器受累情况给予相应的处理,如应用肾素-血管紧张素系统( RAS )抑制剂治疗存在 Fabry 病的高血压患者;对慢性肾脏病患者的并发症给予标准治疗,并在需要时进行透析和/或移植等。;

  • 特异性治疗

    • 酶替代治疗(enzyme replacement therapy,ERT),即利用基因重组技术体外合成 α-GalA 替代体内缺陷的酶治疗法布里病。

    • 多个随机对照及开放扩展临床试验结果均显示重组人类 α-GalA 替代治疗法布里病可减少患者细胞内 GL3 的沉积,有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状,改善心肌肥厚,稳定肾功能,从而改善患者的生活质量和预后。

    • 目前已研制出两种重组人α-GalA:α半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶。但目前花费较高。

哪些情况下可以采取酶替代治疗(ERT)?

以下情况应积极采取 ERT 治疗:

  • 对于存在肾脏表现的经典型 Fabry 病男性患者[即,α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA)水平非常低或检测不到],应积极采取 ERT 治疗;

  • 对于无症状的经典型 Fabry 病男性患者,一旦明确诊断,应立即开启 ERT 治疗。

  • 对于存在 Fabry 病所致终末期肾病( ESRD )的患者(包括进行了肾移植的患者),建议尽早开启 ERT 治疗;

  • 对于存在大量非肾脏表现的 Fabry 病患者,一旦确诊,立即开始 ERT 治疗;

对于无症状女性携带者或存在非经典型表现的男性(即,α-GalA 处于临界水平),由于 ERT 获益不明确、花费较高及存在治疗负担,建议根据患者的具体情况进行 ERT。

目前还有更好的疾病治疗方法吗?

酶增强治疗是一种新的特异性治疗,通过改善酶的活性来治疗,目前脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)已经完成 II 期临床试验,结果显示其可提高部分突变患者的酶活性,且具有很好地安全性,缺点是该治疗对突变有选择性。具体来说,只能针对某些基因突变的患者。此外,一些新的治疗方式如底物降解法、蛋白稳定性调节治疗,基因治疗等正在研究中。

生活

法布里病患者在生活中应该注意什么?

避免过度劳累,戒烟,保持心情愉悦。

预防

如何减少下一代患病的概率?

  • 确诊法布里病的患者需要进行详细的家系调查,所有的患者均需要给予相应的遗传咨询,对成年的高风险女性进行杂合子检测。

  • 对于需要生育的男性患者,建议生育儿子可避免突变基因的遗传,在孕 3 月前进行性别鉴定即可,对于需要生育的女性患者,则需要进行产前诊断。

  • 在怀孕 11 周左右取胎儿绒毛或在怀孕 18 周左右取羊水进行羊水细胞 GLA 基因检测或 α-GalA 酶活性检测。
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