聂顺利风湿科主治医师
李光韬风湿科副主任医师
发布时间 2019年05月16日
最后修订时间 2023年08月09日
家族性地中海热(familial Mediterranean fever, FMF)是一种以反复发作性发热和浆膜炎为特征的遗传性自身炎症性疾病。
1947 年最早报道了 FMF。1992 年第一次确认 FMF 的致病基因 MEFV 位于染色体 16p13.3。
FMF 是目前研究时间最长、且研究较为深入透彻的自身炎症性疾病。发病较少,且临床表现具有地区差异。
在诊断方面,多需借助基因检测,在治疗方面,目前多采用秋水仙碱进行治疗。预后不佳。
FMF 是少见病,但在自身炎症性疾病里算相对常见。顾名思义,环地中海地区的人群易发。比如,北非、犹太、亚美尼亚、土耳其和阿拉伯后裔易得。
1999 年复旦大学附属儿科医院(当年叫上海医科大附属儿科医院)第一次报道了中国FMF。
中国还没有普遍的 FMF 流行病学数据。来自北京协和医院自身炎症性疾病 ( autoinflammatory diseases, AUID) 诊疗中心的数据显示:FMF 占北京协和医院 AUID 中心病例里 38.9%。
来自北京协和医院 AUID 中心的研究显示,中国人的 FMF 临床表现跟欧美对 FMF 的经典描述有较大差异。因此,下面会分开描述:
起病年龄:
经典描述:约 20% 的患者首次发作在 2 岁前,67% 的患者 10 岁前发病,90% 在 20 岁前发病,少数人在 20 岁后发病,50 岁后发病的极少见。
北京协和 AUID 中心的资料:7 例全部是成年发病,71.4% 起病年龄在 20 岁后起病!平均年龄到 30 岁。
考虑到北京协和的 AUID 是成人风湿免疫科、且目前搜集的病例数不够多。而 2017 年 7 月北京协和儿科就报道了 12 例儿科 FMF 病人(有 2 例临床拟诊、基因确诊),全部在 10 岁前发病。
总的来说,中国的 FMF 病人的主要起病年龄不详。
发病病程与发热特征:
多数患者不存在任何诱因,部分病人会因一些因素而诱发,例如寒冷、高脂饮食、剧烈运动、月经、情绪波动、手术等。
发作时为突然起病,症状迅速达到巅峰(发热、疼痛皆然)、症状持续 1~3 天便逐渐消退。
在发作间隔期间完全无任何症状。每次发作间隔时间没有规律,短则 1 周,长则几个月,甚至几年才发作一次。虽然多数间隔的时间会为 2~4 周。
发热温度多数在 38~40℃ 之间,少数为低热即 37.5~38℃。有意思的是,1/3 的女性患者在怀孕时疾病恶化。另有 1/3 会好转,剩下的 1/3 则完全没变化。
北京协和医院的个案报道提示中国FMF患者的发热可以为 3~5 天,甚至有达到 2 周的。
除发热外的症状:除发热外,FMF 主要合并有腹痛(95%)、胸痛(33%~88%)、关节痛(75%)、丹毒样皮肤损害(10%~40%)。
腹痛/胸痛:主要是浆膜腔炎症样表现。腹痛时会出现恶心、呕吐、腹泻、腹肌紧张、压痛、甚至反弹痛和麻痹性肠梗阻。被误诊阑尾炎、甚至被拉去做手术的不少见。
胸痛一般是单侧,在呼吸时、咳嗽时加重(典型胸膜炎表现)、胸痛可伴有胸膜腔积液。
关节痛:轻微的创伤、关节劳损(比如长时间行走)可诱发。症状往往 24~48 小时达到巅峰,然后关节肿痛逐渐消失。
通常是单关节,常累及大关节,例如膝、踝和髋关节。罕见情况下可以表现为游走性关节肿痛、慢性单关节炎(表现慢性关节肿胀和疼痛);也有报道复发性单关节炎为 FMF 的唯一表现。
关节液为无菌性关节液表现,可以有大量粒细胞浸润。实际上由于关节肿痛,误诊幼年特发性关节炎等等风湿病的并不少见。
皮疹:主要发生在小腿、踝和足部。一般为无痛性发红皮疹、皮温稍高。疑似丹毒或者蜂窝组织炎。因为全身发热,很多时候会被误诊感染性疾病而使用抗菌药物。
其他:
运动诱导的肌痛是 FMF 的一种典型表现,常累及下肢(大腿和小腿)。该症状为非发作性的。
单侧阴囊的逐渐肿胀;
发热性肌痛迁延性发作(主要是下肢),最长可持续8周。
远期继发性(AA)淀粉样变性。
北京协和 AUID 中心的资料(7 例):腹痛/腹泻 57%、胸痛 29%、关节痛 29%、皮疹 0。北京协和儿科(12 例):浆膜炎 91.67%;关节痛 75%、皮疹 41.67%。成人起病的腹痛、胸痛等等症状不突出。
FMF 的致病基因 MEFV 编码炎症蛋白(pyrin)。它主要是在髓系细胞以及滑膜成纤维细胞和树突细胞表达。
pyrin 蛋白本身为识别细菌毒素的特异性受体。
其识别到细菌毒素后调节 IL-1β 等因子产生。大多数 FMF 患者的 2 个等位基因均有突变。这导致没有细菌等感染的情况下自发性启动炎症。
通常认为 FMF 是常染色体隐性遗传疾病。然而,实际上目前已发现有些 FMF 病人仅仅表达一个 MEFV 编码基因突变。也就是说,有可能部分 FMF 病人是常染色体显性遗传。
实际上,我们还发现一些符合 FMF 诊断分类标准的病人并没有已知的 MEFV 基因突变。因此,FMF 的遗传特征还需进一步研究。
FMF 是一个少见疾病。只有当临床上符合 FMF 特征,且排除其他疾病可能性时,我们才怀疑 FMF。其需要的检查主要是排除其他疾病可能性。比如:
血培养、尿培养等病原学检查:目的是排除可能的感染性疾病。
抗核抗体、ANCA 检查:有助于排除 SLE、系统性血管炎等常见风湿性疾病。
骨髓细胞学、血细胞免疫分型等检查:旨在排除淋巴瘤、白血病等。
MEFV 基因检测:用于支持 FMF 的诊断,并排除可能在临床上类似于 FMF 的其他自身炎症性疾病。当检出 MEFV 基因的 2 个致病突变可确诊。
不过,约 33% 符合 FMF 临床标准的患者只有一个可识别的突变。此外,符合临床诊断标准的患者中有 10%~20% 不携带任何已知可导致 FMF 的基因突变。
大多数携带 FMF 基因( MEFV )杂合突变的个体并无明确的 FMF,但可能出现:更频繁的发热,更显著的脓毒症病理生理学表现。
更高的幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎和某些血管炎发病率(比如,IgA 血管炎,旧称过敏性紫癜),以及更严重的类风湿关节炎。
尽管典型临床特征+基因检测阳性可确凿诊断 FMF。
但由于对 FMF 基因认识的不全面性,并非所有符合临床标准的患者都能基因确诊。
因此,当临床上高度符合且排除了其他类似疾病时,而基因检测不够支持(只有一个或没有致病性 MEFV 基因突变)时,则应试用秋水仙碱治疗 6 个月。
治疗后好转,停用后复发,则可以肯定 FMF 诊断。
FMF 的诊断分类标准:
主要标准 :
典型发作定义为存在以下所有特征:浆膜炎所致疼痛、反复发作(同样类型的发作 ≥ 3 次)、出现发热(直肠温度 38℃ 或更高)和短病程(持续 12 小时至 3 日)。
倘若仅有发热时,如表现为反复的经典短病程且没有其他检测到的病因(比如需排除其他自身炎症性疾病),则考虑为典型发作。
次要标准:
支持标准:
我们在这样的情况下明确诊断 FMF:
≥ 1 条主要标准;
≥ 2 条次要标准;
1 条次要标准 + 5 条支持标准;
1 条次要标准 + 前 5 项支持标准中至少 4 项。
多会选择儿科、风湿免疫科或肾内科就诊。
口服秋水仙碱有极具治疗意义。因为它控制发热、疼痛等,最大益处还是减少未来淀粉样变性风险、减少腹膜黏连引发的小肠梗阻、减少盆腔粘连和输卵管梗阻导致的女性不孕。
需知淀粉样变性可致慢性肾衰而尿毒症。
实际对高度怀疑者应给予为期 6 个月的秋水仙碱治疗,如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善,即可确立 FMF 的诊断。
如不能耐受秋水仙碱的副反应、或对秋水仙碱抵抗(即治疗后反应不佳),则可以用白介素 -1 拮抗剂。比如卡娜津单抗(Canakinumab)、阿那白滞素(anakinra)、列洛西普(Rilonacept)。
因为秋水仙碱、新的抗炎症药物的推广使用,FMF 的预后较过去有了较大改观。过去因为反复的炎症发作带来的肠道梗阻、盆腔黏连、输卵管不通的女性不孕较前大幅度下降。
秋水仙碱使用时,部分病人因为腹泻而难以耐受。因此,可能需要换为抗炎症因子治疗,比如白介素 -1 拮抗剂:卡娜津单抗(Canakinumab)等。
秋水仙碱的治疗让远期淀粉样变性有所减少。但有淀粉样家族史的 FMF 病人仍相对预后不佳。这跟特定基因突变相关。淀粉样变性是导致 FMF 病人远期死亡的主要原因。
家族性地中海热患者在生活上跟普通人一样,无特别要求。正常健康饮食即可,如保证饮食多样性,增加水果、蔬菜的摄入,保证足量的蛋白质摄入,可优先选择优质蛋白,如牛奶、鸡蛋等。
家族性地中海热无法预防。尽管有提出根据家族史而针对性的羊水穿刺测相关基因,从而实现产前诊断。然而,FMF 相关基因还有不明确之处。因此,应谨慎推荐相关产前诊断。