家族性高胆固醇血症是什么？

家族性高胆固醇血症（FH）是由于基因异常，导致胆固醇代谢异于一般人，从而出现显著增高的「低密度脂蛋白胆固醇」血症，并且患者多早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

治疗方面就是竭尽所能降低胆固醇，从而减轻高胆固醇对机体各组织的损害。

胆固醇是什么？对机体有什么用？

胆固醇是合成雌激素、孕激素、雄激素、醛固酮、维生素 D、糖皮质激素等所必需的成分。也是体内胆汁酸的前体，参与肠道对脂肪的吸收。

人体胆固醇可以人体自身合成、也可以食物中吸收。人体从食物吸收的胆固醇全来自动物，肌肉、蛋、奶制品。

家族性高胆固醇血症常见吗？

家族性高胆固醇血症（FH）可以分为：纯合子、杂合子，总体发病率较低：

• 纯合子很罕见，约 1:400 000～1:300 000；

• 杂合子相对常见，在欧洲约为 1/300，在美国为 1/250～1/200；

未诊断的纯合子 FH 患者可出现重度早发 ASCVD，许多患者在 20 岁之前就死亡；而未经治疗的杂合子 FH 患者在中年早期就出现冠心病相关疾病、甚至猝死。

来自中国的研究证实：中国冠心病患者人群（共 8050 人），若采用基因检测则约 3.5% 为 FH。若采用临床标准则早发心肌梗死人群里约 7.1% 为 FH；若同时采用基因 + 改良的临床标准，中国早发心肌梗死人群里约 23.6% 为 FH。（早发冠心病、早发心肌梗死的标准是：男性＜55 岁，女性＜60 岁）

家族性高胆固醇血症患者有什么表现？

家族性高胆固醇血症（FH）可有早发的心脑血管疾病的症状，以及血脂增高的体征。然而医生不能根据症状、体征来足够早发现并干预。因此，并不提倡根据家族史、症状和体征去做筛查。具体表现如下：

• 血清 LDL-C 显著升高；

• 早发 ASCVD：其中早发冠心病是较为常见的临床表型。男性患者多在 50 岁之前就会发生冠心病，女性略晚于男性。部分患者可能在青少年时期就会出现广泛的动脉硬化或急性心肌梗死。

• 黄色瘤：可在肘关节、膝关节伸侧、臀部或手部出现皮肤/肌腱黄色瘤。

• 脂性角膜弓：即类脂质沉积在角膜周边基质所形成的弓状结构，<45岁的患者出现脂性角膜弓更能提示本病可能。

• 其他：部分患者可能会伴发主动脉瓣叶和主动脉根部及其他动脉的钙化。

家族性高胆固醇血症是什么原因引起的？

80% 以上的 FH 涉及到如下基因异常：

• 低密度脂蛋白受体基因（LDLR）突变；也叫 apoB/E 受体基因突变；

• 前蛋白转换酶枯草溶菌素-9基因（PCSK9）获得性功能突变；

• APOB基因 （主要是 APOB3500）突变。

如考虑单基因病变，则 85%～90% 有 LDLR 突变，2%～4% 有 PCSK9 获得性功能突变，1%～12% 有 APOB 突变。还有少部分为信号转导衔接因子家族成员-1基因 （STAP1）突变。可能还存在其他基因异常。

家族性胆固醇血症怎么检查？

普遍性筛查：

• 9～11 岁、17～21 岁：可以在非空腹状态下测血脂，建议直接测总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。根据 TC 减去 HDL-C 而计算出「非-HDL-C水平」。其中非空腹状态下的「非-HDL-C 水平」可以较敏感反映血脂水平：

  • ＜ 3.1 mmol/L 为理想水平。

  • ≥ 3.8 mmol/L 则应立即进一步确诊。

  • 3.1 mmol/L～3.7 mmol/L，则应加强健康生活方式，并 1 年后复查。

• 对于 ≥ 22 岁人群，建议空腹测血脂，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥ 3.8 mmol/L 则应进一步确诊。

• 不建议其他年龄段的人「普遍性」筛查。比如 12～16 岁间，因为青春期性激素波动，血脂测定结果并不可靠。不过存在相关危险因素，可「针对性检查」，具体参考如下章节。特别需要注意的是：反对 2 岁内儿童做血脂检查，不管是否有危险因素。

针对性检查：

• 应直接测空腹 LDL-C，因为空腹跟非空腹的 LDL-C 差别极少，但空腹与非空腹的甘油三酯（TG）水平差异较大，因此需要测 TC 来排查：家族性混合型高脂血症(FCHL)、高载脂蛋白 β 脂蛋白血症，所以应空腹测血脂。

• FH 患者特征性的空腹血脂检测结果为 TC 和 LDL-C 升高、HDL-C 正常或降低，TG 水平正常（除非有肥胖）。

• 有如下情况之一者应进行针对性检查：

  • 普遍性筛查时出现异常情况者；

  • 早发心脑血管疾病的家族史（男性 ＜ 55 岁，女性 ＜ 60 岁）；

  • 皮肤黄色瘤或者脂性角膜弓。

家族性胆固醇血症怎么确诊？

要确诊血脂异常，至少 2 次空腹血脂检查。两次间隔 2 周到 3 个月，根据血脂测定的平均值来决策。

• 成人（≥ 18 岁）符合如下任意 2 条者可「临床确诊」FH：

  • 未经治疗的血脂 LDL-C ≥ 4.7 mmol/L；
  • 皮肤黄色瘤或者脂性角膜弓（＜ 45 岁）；
  • 一级亲属里有 FH 或者早发心脑血血管疾病。

• 儿童（＜18岁）符合如下标准：未经治疗的血脂 LDL-C ≥ 3.6 mmol/L 且一级亲属里有 FH 或者早发心脑血血管疾病。

家族性高胆固醇血症需要与哪些疾病进行鉴别？

家族性高胆固醇血症临床确诊者需进一步跟如下相对常见疾病鉴别：

• 家族性载脂蛋白 B-100 缺陷 ：总人群的 0.1%～0.5% 罹患该病。跟 FH 相似的 LDL-C 增高，甘油三酯正常。虽然也早发冠心病等。但 LDL-C 上升幅度通常不如 FH。基因检测是最好的鉴别。

• 多基因高胆固醇血症：导致 FH 的多个基因，以及其他升高 LDL-C 的异常基因，出现 2 个甚至更多基因组合引发的血脂异常。有些学者认为 FH 多个基因异常也应属于 FH。

• 谷固醇血症：儿童期出现肌腱和/或结节性黄瘤，伴血浆胆固醇极高和动脉粥样硬化性并发症----这点跟纯合子 FH 很相似。但血浆植物固醇浓度显著增高（增至 30 倍以上）可以帮助鉴别。

• 家族性混合型高脂血症（FCHL）：最常见的遗传性脂质紊乱疾病。约 1%～2%，占家族性冠心病的 33%～50%，早发冠心病的 10%。涉及多个易感基因。可合并甘油三酯偏高、也可以无 LDL-C 增高而单纯的甘油三酯偏高。基因检测可协助鉴别。

• 家族性异常β脂蛋白血症：该病为甘油三酯和总胆固醇增高，但 LDL-C 通常偏低。但却有早发冠心病、掌黄瘤、结节性黄瘤、肥胖、周围血管疾病。

• 高载脂蛋白 β 脂蛋白血症：该病可能是 FCHL 的变异型。临床特征是：早发冠心病（尤其甘油三酯增高人群里）、睑黄瘤（10%）、肥胖。其特征是 LDL 富含载脂蛋白 B-100，故载脂蛋白 B 浓度升高，但 LDL-C 通常正常。LDL / 载脂蛋白 B 比值小于 1.2（但正常值 > 1.4）。

家族性高胆固醇血症怎么治疗？

治疗目标：

• 儿童 FH 的最低目标为 LDL-C ＜ 3.35 mmol/L，最佳是 LDL-C ＜ 2.85 mmol/L；

• 无合并症者的成人 FH 目标为 LDL-C ＜ 2.6 mmol/L。合并心脑血管疾病、糖尿病则应 LDL-C ＜ 1.8 mmol/L。如不能实现上述目标，LDL-C 至少应降低 50%。

生活方式的改善：

• 减少久坐（每 30 分钟起来活动 2 分钟以上）、每周中等强度以上运动超 150 分钟；

• 控制总热量和体重，减少游离糖摄入（果汁、含糖饮料）、合理油脂摄入（油酸为主可能有益）、戒烟等。

药物干预：

• 首选中等强度的他汀药物治疗，比如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。在耐受的前提下，如果中等强度他汀药物治疗后，仍未达标则应联合其他药物治疗。

• 通常会联合依折麦布口服。虽然依折麦布能降低 LDL-C，但还没有足够证据支持其可降低相关死亡率、并发症等。考虑到副反应，儿童不应首先考虑联合依折麦布。

• 联合 PCSK9 抑制剂的证据相对更为充分。因为对照试验显示，它可以进一步降低相关疾病死亡风险等。但经济上相对负担重。目前主要的 PCSK9 抑制剂是伏洛单抗和阿利库单抗。

其他治疗：血浆置换、肝移植可能对特定人群有益。基因治疗还在探索中。

家族性高胆固醇血症患者在生活中需要注意什么？

• 在饮食上，注意饮食卫生，避免辛辣生冷和油腻食物。多吃营养丰富的食物，以保证营养和水电解质平衡，增强机体抵抗力。

• 控制总热量和体重，减少游离糖摄入（果汁、含糖饮料）、合理油脂摄入（油酸为主可能有益）、戒烟等。

• 在生活上，注意避免感冒。避免剧烈运动，定期复查心功能。

家族性高胆固醇血症可以预防吗？

不能，本病是遗传性疾病，尚无有效预防措施。