克雅病患者基本特征为快速进展性痴呆伴神经受损症状，患者可出现快速进展的反应迟钝、注意力不集中、记忆力下降、计算力下降、逻辑思维能力下降，患者还可有忧郁、幻觉等精神症状，随着病情进展，最终发展为无动性缄默，患者沉默不语。痴呆进展可非常迅速，甚至每周或每日都有不同。

肌阵挛是散发性克雅病最常见的症状，可因强光、声响或碰触诱发；90% 以上的患者在患病期间某个时间点会出现肌阵挛(尤其是惊吓所致)，但在就诊时可能并不存在，即使痴呆已很严重。初期限于某些肌肉，进展后身体各处均可发生。肢体僵硬、共济失调、走路不稳、视物不清、视物变形也是患者的常见症状。部分患者发病前可有持续数周或数月的前驱症状，如疲劳、头痛、情绪低沉、体重减轻等。

约 2/3 的患者会出现锥体外系症状，如运动功能减退和小脑表现(包括眼球震颤和共济失调)，且锥体外系症状在 20%～40% 的患者中为主诉症状。

40%～80% 的患者会发生皮质脊髓束受累的体征，包括反射亢进、伸性跖反射(巴宾斯基征)和痉挛。

异构的朊蛋白一方面无法被正常的蛋白酶消化分解而大量的沉积在脑与脊髓内，破坏中枢神经系统，导致大脑神经细胞凋亡，形成海绵状脑病；

另一方面异构朊蛋白可影响正常结构的朊蛋白出现异常，从而导致病变的扩散。