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简介

什么是戈谢病?

戈谢病(Gauchers disease)是溶酶体贮积病中较常见的一种,于 1882 年由法国的皮特医生 Phillipe Gaucher 首次报道,又称高雪氏病。本病是一种非常罕见的常染色体隐性遗传病,是由 GBA 基因变异导致的 β- 葡糖苷酶(又称葡糖脑苷酯酶)缺乏所致。β- 葡糖苷酶缺乏会造成葡糖脑苷酯在肝、脾、骨和中枢神经系统的巨噬细胞的溶酶体中蓄积,从而导致受累组织器官出现病变,患者常表现为多脏器受累的症状并逐渐加重。

什么是溶酶体?

溶酶体可以理解为细胞内的垃圾回收站。作为一种细胞器,溶酶体内含有 60 多种酸性水解酶,可降解各种生物大分子,比如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等,将这些细胞进行处理与回收。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中,不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后,才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。

什么是溶酶体贮积病?

溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀,细胞形态也变得异常,细胞功能受到严重影响,最终导致疾病的发生,这类疾病就称之为溶酶体贮积病。

什么是常染色体隐性遗传病?

常染色隐性遗传的致病基因在常染色体上。人体中每个细胞核中的常染色体有 22 对,每对染色体的 DNA 上有无数的基因片段。每个基因片段由两个基因组成。

在常染色体隐性遗传这种遗传模式下,必须要有基因发生了「2」个突变,才会发病。如果染色体上的基因上只发生了「1」个突变,则不会表现出症状,看起来和正常人一样。这种遗传病父母双方均为致病基因携带者,故多见于近亲婚配者的子女。若患者父母如果再次生育,其子女患病的风险为 25%。

戈谢病可分为哪些类型?

根据神经系统是否受累,可以将戈谢病主要分为非神经病变型( I 型)及神经病变型( Ⅱ 型及 Ⅲ 型)。其他亚型(围产期致死型、心血管型等)虽也有报道,但极少见。

戈谢病常见吗?

戈谢病属于罕见病范畴,因而发病率非常低。戈谢病 I 型以犹太人中多见,约每 50 人就有 1 人携带异常杂合基因,发病率较高,可达 8.3/10 万。而在犹太人群以外,发病率极低,仅为 1/10 万。目前中国大陆尚无戈谢病患病率和发病率情况统计报道。依据亚洲各国流行病学统计数据,可推测中国戈谢病患者总人数约 1000 人,目前已明确诊断戈谢病患者人数为 300~400 人。

哪些人群更容易得戈谢病?

戈谢病于任何年龄(自出生至 80 岁)均可发病,但以少年儿童多发, 7 岁以下居多。

症状

戈谢病 I 型有哪些特点?

戈谢病 I 型(非神经病变型),是戈谢病最常见的类型。临床特点如下:

  • 各年龄段均可发病,约 2/3 患者在儿童期发病。症状轻重差异很大。一般来说,发病越早,症状越重。

  • 脏器损害:以肝脏和脾脏肿大为主,伴脾功能亢进,甚至是脾破裂。

  • 血液学表现:血小板减少、贫血、白细胞减少,可出现凝血功能异常。患者常常表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多,甚至出现危及生命的出血现象。

  • 骨骼系统:晚期患者四肢可有骨痛,甚而病理性骨折。

  • 其他少见表现:少部分患者可累及肺部,糖和脂类代谢异常、胆石症、免疫系统异常等。

戈谢病 II 型有哪些临床特点?

戈谢病 II 型(急性神经病变型),其临特点如下:

  • 常发病于新生儿期至婴儿期,进展较快,病死率高。

  • 肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现与 I 型相似。

  • 快速出现神经系统症状,如眼球活动障碍、癫痫发作等。

  • 部分重度患者会出现关节挛缩。

戈谢病 III 型有哪些临床特点?

戈谢病 III 型(慢性或亚急性神经病变型)的临床特点如下:

  • 常于 2 岁至青少年期发病,病情进展缓慢,寿命较长。

  • 早期表现与 I 型相似,逐渐出现中枢神经系统症状,如:肌阵挛性抽搐、动作不协调、精神错乱等。

戈谢病有哪些并发症?

  • 有症状的患者可能过早地死于脾梗死、脾破裂、脾切除术后遗症、严重的骨病、出血并发症、感染、肝衰竭或严重肺疾病等并发症。

  • 晚期患者常合并病理性骨折,常见于股骨下端骨折,也可见股骨颈及脊柱骨折。

  • 此外,戈谢病患者发生血液病和帕金森病的风险增加。既往的研究表明,戈谢病的患者或者危险基因携带者具有较高的风险罹患帕金森病, 发病风险高达 20~30 倍。
病因

戈谢病是什么原因造成的?

戈谢病是由于葡糖脑苷脂酶基因( GBA )变异所致。葡糖脑苷脂是一种可溶性的糖脂类物质,是细胞的组成成分之一,在体内广泛存在。GBA 基因突变可导致体内无葡糖脑苷酯生成或生产的葡糖脑苷酯无活性,造成单核-巨噬细胞内的葡糖脑苷酯不能被有效水解,大量葡糖脑苷酯在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核-巨噬细胞溶酶体中蓄积,形成典型的戈谢细胞,并造成多组织器官病变。

诊断

戈谢病如何诊断?

由于本病十分罕见,加之没有特异性的症状体征,在临床上经常会出现误诊和漏诊。临床医生常常根据患者的临床表现,如不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等,结合实验室检测及病理学检查等进行综合判断,最终进行诊断。

怀疑戈谢病需要进行哪些检查?

  • 葡萄糖脑苷脂酶活性检测:葡萄糖脑苷脂酶活性检测是诊断戈谢病的「金标准」。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的 30% 以下时,即可确诊戈谢病。

  • 基因检测:目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有 400 多种,相似的临床表现的患者可能是由多种不同基因突变造成的,而相同基因突变的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。因此,需要对患者进行基因检测。但基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断,但可作为诊断的补充依据并明确对疾病的诊断。

  • 骨髓形态学检查:大部分患者可找到特征性的「戈谢细胞」。当骨髓中查见「戈谢细胞」时,应高度怀疑戈谢病,但并不能确诊此病,需在鉴别区分其他疾病的同时,进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。

  • 其他:血常规检查、放射线检查、脑电图检查、B 超检查等,可帮助医生判断病变损害的程度和范围。

哪些疾病也可以发现戈谢细胞?

除了戈谢病,戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病等。但其实,这里说的这些病的「戈谢细胞」不是真的戈谢细胞,而是「类戈谢细胞」,细微结构还是不一样的。

《中国戈谢病诊治专家共识 2015年》:骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物,形成与戈谢细胞相似的「类戈谢细胞」,在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种「类戈谢细胞」。因此当骨髓中查见戈谢细胞时,应高度怀疑戈谢病,但并不能确诊戈谢病,需再鉴别区分其他疾病的同时进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。

戈谢病如何进行产前诊断?

患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断,若患者的基因型已确定,也可做产前基因诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性,判断胎儿是否正常。

《中国戈谢病诊治专家共识 2015 年》:在高危孕妇妊娠 9~13 周取胎盘绒毛,或是在妊娠 16~22 周取羊水进行胎儿羊水细胞培养,进行葡萄糖脑苷酯酶活性和(或) DNA 突变检测。

取绒毛和羊膜腔穿刺有什么区别?

取绒毛检查比羊膜腔穿刺相比,其优点是比羊膜腔穿刺提前了 2 个月,不必培养,可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病,孕妇可及时选择人工流产,后续操作比较容易进行,而且可早日解除孕妇的心理负担。

治疗

戈谢病如何治疗?

  • 对症治疗:可根据患者的临床症状与特征选择相应的对症处理。

    • 对于戈谢病的治疗,要注意营养,预防继发感染。

    • 贫血或出血多的戈谢病患者病情严重时可予成分输血,贫血者平时可予补充维生素及铁剂。

    • 巨大脾脏或脾功能亢进症状明显者,可考虑脾切除,但全脾切除后虽可减轻腹部负担,减轻贫血和出血倾向,但有加速肝大及骨骼破坏的可能。因此,应该尽量延迟手术,必要时,可考虑部分脾切除术。

    • 骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等,并可辅以钙剂及双磷酸盐治疗骨质疏松。

  • 酶替代疗法

    • 美国 FDA 于 1991 年批准上市了由胎盘中提取的葡萄糖脑苷脂酶,后于 1994 年又批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶[注射用伊米苷酶 (Imiglucerase) ],用于戈谢病的酶替代疗法治疗。临床实践显示,伊米苷酶可明显改善 I 型戈谢病患者的临床症状体征,维持正常生长发育,提高生活质量,为 I 型戈谢病治疗的标准方法,治疗越早,疗效越好。伊米苷酶是目前国内唯一可获得的戈谢病特异性治疗药物。伊米苷酶有充分的循证医学证据证实其疗效和安全性,并能有效用于戈谢病骨病治疗。

    • 除此以外,酶替代疗法的药物还包括美国 FDA 批准的 Velaglucerasealfa 和 Taliglucerasealfa。但是上述药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。

  • 骨髓移植:异体骨髓移植治疗能使酶活力上升,肝、脾缩小,戈谢细胞减少,但手术危险性与疗效须慎重衡量考虑。
生活

戈谢病的预后如何?

在我国,50% 以上戈谢病患者,延误诊断的时间超过了 5 年。目前能追溯的病例中,最长一例的确诊时间甚至超过了 20 年。事实上,作为可以被有效治疗的罕见病,若及早诊断并加以治疗,戈谢病是可以得到延缓疾病进展、从而减少患者因疾病所致的残疾或死亡的良好结果的。

总体来说,I 型戈谢病进展缓慢,脾切除后可长期存活,智力正常,惟生长发育落后。酶替代治疗效果显著,预后最好。但 I 型戈谢病脾切除后,可早期死于肺和肝功能障碍,感染出血等。II 型戈谢病多于发病后 1 年内死于继发感染,少数可存活 2 年以上。III 型戈谢病多由于神经系统症状较重,死于并发症。由于酶替代疗法的应用,预后有较大的改观。

预防

戈谢病如何预防?

遗传性代谢性疾病产前诊断是防止遗传病发生的有效措施之一,是人类遗传学知识的实际应用,是优生的重要措施。

产前诊断的先决条件是对首先发病的患者做出准确的诊断,母亲再次怀孕时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种基因缺陷。在产前清楚判明胎儿是否患病,有的还可在孕早期做出产前诊断,在优生上具有「预防」的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生,它不仅是惟一可行的优生措施,而且能减轻家庭及社会的负担,提高人口素质。

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