噬血细胞综合征是什么病？

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种原发或者继发的可危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征。

主要临床表现为持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少，骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象。这是一种全身性疾病，常伴有多脏器损伤，病情发展迅猛，且诊断困难，易被延误诊治，病死率高。

HPS 曾被称为病毒相关性噬血细胞综合征、噬血组织细胞增生症、家族性噬红细胞淋巴组织细胞增生症(familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis,FEL)，以及病毒相关噬血细胞综合征(viral-associated hemophagocytic syndrome,VAHS)。

噬血细胞综合征最常见于什么人群？

HPS 最常累及从出生到 18 个月大的婴儿，在各种人群阶段也有发生，其中处于持续性感染、患有恶性肿瘤、自身免疫性疾病或处在免疫抑制的患者为高危人群。

噬血细胞综合征的分类有哪些？

根据病因的不同，分为原发性噬血细胞综合征和继发性噬血细胞综合征两大类：

• 原发性（家族性）噬血细胞综合征（FHPS）：是一种遗传病，患者常带有与 HPS 相关的基因缺陷，依赖基因检测诊断。

• 继发性（反应性）噬血细胞综合征（SHPS）：患者常常有感染、肿瘤、风湿性等潜在基础疾病，因为这些基础疾病导致机体启动免疫系统活化，最终引起的一系列反应性疾病。如未检测出目前已知的 HPS 相关基因，但原发病也不明确的患者，也归为继发性 HPS。

噬血细胞综合征发病率高吗？

本病发病率在新生儿约 1/5 万，其中 70% 发生在 1 岁左右儿童中。日本的统计数据显示 HPS 年发病约为 1/80 万。近年来，噬血细胞综合征的发病率越来越高。

噬血细胞综合征患者会有什么表现？

• HPS 的初始症状和体征可能类似于一般感染、不明原因发热、肝炎或脑炎。
• 大多数 HPS 患者呈多器官受累的急性病症。常见表现包括发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结肿大、神经系统症状等。
• 相关检查/检验可见血细胞减少、血清铁蛋白水平较高和肝功能异常。
• 骨髓涂片可见明显噬血现象等。

噬血细胞综合征患者的病因有哪些？

• 原发性家族性噬血细胞综合征：多为常染色体隐形遗传，因为 HPS 相关基因缺陷最终导致患者机体免疫无能，也就是免疫活性细胞未能清除病原体，以致病原体抗原持续或反复刺激，使免疫细胞持续活化，释放大量炎症因子，继而引起细胞因子风暴，导致全身组织器官损伤。

• 继发性反应性噬血细胞综合征：

  • 患者半数以上与肿瘤相关（52%），感染原因次之（34%），这些感染性病原体或者肿瘤等因素可以活化体内多种免疫细胞，造成高细胞因子血症，导致巨噬细胞功能活跃，吞噬各种血细胞或直接造成脏器损害。

  • 其中，肿瘤相关噬血细胞患者多数为血液肿瘤相关；而感染相关的噬血细胞综合征，一半以上患者存在 EB 病毒感染。

噬血细胞综合征诊断时需要做哪些检查？

在临床怀疑可能为 HPS 之前，患者可能已在没有明确诊断的情况下经历了长时间住院治疗或病情恶化。

首先应迅速评估器官受累情况，包括检查是否存在骨髓功能不全、肝功能异常、神经系统受累以及免疫激活的征象，目的是在确诊(或高度怀疑为) HPS 后尽快开始治疗。具体检查如下：

• 初始检查：全血细胞计数和分类计数；
• 凝血功能检查，包括 PT、APTT、纤维蛋白原、D- 二聚体；
• 血清铁蛋白；
• LFT，包括 ALT、AST、GGT、总胆红素、白蛋白及 LDH；
• 血清甘油三酯；
• 骨髓评估：所有患者都应行骨髓穿刺活检，评估血细胞减少的原因和/或寻找噬血现象；
• 特异性检查：如免疫全套、基因检测、HLA 检测等。

噬血细胞综合征诊断依据是什么？

根据中国 2018 年最新的专家共识，以下两条满足任意一条即能诊断 HPS。

• 分子诊断发现 HPS 相关致病基因出现病理性突变；

• 以下 8 条满足 5 条：

  • 持续 7 天以上大于 38.5℃ 的发热；
  • 脾大；
  • 血细胞减少；
  • 高三酰甘油血症和或低纤维蛋白原血症；
  • 骨髓等涂片找到噬血细胞；
  • 血清铁蛋白升高；
  • NK 细胞活性降低或缺如；
  • sCD25 升高。

需要指出的是，临床上 HPS 的诊断有时非常困难，容易误诊和漏诊。因为虽然患者最典型最重要的临床表现之一是骨髓涂片中发现噬血细胞，但疾病初期并不明显，故高度怀疑 HPS 时，可能需要重复多次进行骨髓涂片检查或进行肝、脾、淋巴结等脏器的组织学检查。

FHPS 的诊断依赖阳性家族史或近亲婚配史，然而临床上常常难以区分原发性 HPS 和继发性 HPS，因为 FHPS 的病人也常因感染而发病，而 HPS 相关的基因突变多数为常染色体隐形遗传，一定程度上难以发现阳性家族史。

噬血细胞综合征需要和哪些疾病鉴别？

恶性组织细胞病、淋巴瘤、脓毒症/全身性感染等需要和 HPS 相鉴别。

噬血细胞综合征疑似患者应该看什么科？

血液科或者儿科

噬血细胞综合征需要怎么治疗？

HPS 发展迅猛，如不治疗，原发性 HPS 患者的生存期仅为 2～6 个月。
治疗分两个方面：

• 一是诱导缓解治疗。目的是控制过度炎症状态，抑制 HPS 继续活化进展；
• 二是原发病治疗。目的是防止 HPS 复发。

关于诱导缓解治疗：

• 目前广泛应用的是国际组织细胞协会在 1994 年制定、2004 修订的化疗方案。主要的药物有糖皮质激素、环孢素、依托泊苷（VP-16），免疫球蛋白。
• 对于不同类型的 HPS 患者，治疗方案也不尽相同。例如有些风湿免疫病相关的 HPS 患者单药应用糖皮质激素冲击治疗后就能够获益；某些特殊病原体感染（如布氏杆菌病）的 HPS 患者通过原发病的治疗就能获得缓解，也就无需加用细胞毒及免疫调节药物了。
• 中枢神经系统受累的 HPS 患者诊断明确后应尽早给予鞘注甲氨蝶呤和地塞米松治疗。每周鞘注治疗需要持续到患者中枢神经系统症状及脑脊液各项指标恢复正常至少 1 周后结束。

噬血细胞综合征患者诱导缓解治疗后如何评价治疗效果呢？

目前专家共识建议 HPS 患者在接受诱导缓解治疗期间，每 2 周评价一次疗效，参考的主要指标包括 sCD25、铁蛋白水平、血细胞计数、三酰甘油、噬血现象，存在神经系统受累的患者还要比较意识水平。

医生比较以上这些指标后会做出两种评价：完全应答（所有指标恢复至正常范围），或者部分应答。

噬血细胞综合征患者未能达到部分应答及以上疗效怎么办？

对于初始诱导化疗未能达到部分应答及以上的患者，医生会建议尽早接受挽救治疗。对于挽救治疗方案，目前国内外并无统一推荐。以我国的情况来说，推荐以下几种：

• DEP 或 L-DEP 联合化疗方案。DEP 方案由脂质体多柔比星、VP-16 和甲泼尼龙组成。对于难治性 EBV 相关 HPS，可在 DEP 的基础上加用培门冬酶或门冬酰胺酶；

• 混合免疫治疗（HIT-HLH），该方案采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。

噬血细胞综合征患者经过诱导缓解治疗后还需继续治疗吗？

如果患者在诱导治疗的减量过程中没有复发表现，并且免疫功能恢复正常，同时基因检测未发现目前已知的 HPS 相关基因突变缺陷（也就是非原发性 HPS 的患者），那么经过 8 周的诱导缓解治疗后可以停止 HPS 部分的治疗，但仍应继续积极治疗原发病。

当然，此时符合异基因造血干细胞移植的患者，应当尽早开始移植相关治疗。

对于暂时无法接受异基因造血干细胞移植的原发性 HPS 患者，维持治疗的方案为地塞米松加 VP-16，血压稳定、肝肾功能良好的患者可加用 CsA。

噬血细胞综合征病情发展会怎样？

原发性 HPS 患儿诊断后如果不治疗，均短期内死亡，不到 10% 的患者能够存活大于 1 年的时间。

继发性 HPS 患者的临床预后差异性很大，其中 EB 感染相关 HPS 预后凶险，病死率极高。一般来说，无合并基础疾病的患者预后较好；如因基础疾病导致免疫缺陷的患者则预后不良。及时的免疫治疗或化疗可以使很多患者病情得到有效控制，如条件允许，行异基因造血干细胞抑制可能根治 HPS。

噬血细胞综合征患者行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）需要具备哪些条件？

• 患者存在持续 NK 细胞功能障碍；
• 明确诊断为家族性/遗传性疾病；
• 复发难治性的 HPS 患者；
• 中枢神经系统受累的 HPS 患者；

因为 HPS 疾病进展迅猛，死亡风险高，临床上确诊 HPS 后，即使尚未明确确切病因，也应马上寻找供者，开展移植相关工作。研究表明，HPS 发病至移植的时间是影响 HPS 患者的疾病进展和死亡的重要因素。因此当患者药物治疗达到缓解后应尽快积极进行移植。

噬血细胞综合征患者进行移植前，我们需要对移植供者进行哪些评估？

在选择亲缘供者时要做一系列全面完善的检查，评估供者的 NK 细胞活性和脱颗粒功能检测，与 HPS 缺陷基因相对应的蛋白检测，HPS 相关缺陷基因的筛查，EBV-DNA 的检测。

噬血细胞综合征患者中接受骨髓移植的患者获益如何？

研究报道，＞ 60% 患儿移植 5 年后仍存活，相比之下，对照组中仅接受化疗的患儿仅有 10% 存活。在进行了骨髓移植的患儿中，大约有 2/3 的患者有望被治愈。而多项研究的长期随访均提示，这些骨髓移植后的患儿多数能够恢复正常，且获得近似正常的生活质量。

噬血细胞综合征患者在生活中应该注意什么？

患者及家属需要了解噬血细胞综合征因病情进展迅猛，诊断困难，误诊漏诊风险大，因而死亡风险高。

患者除了原发病外，噬血细胞综合征会使患者全血细胞减少、凝血功能异常、肝功能异常，且症状进行性加重，因此患者易感染、出血，常常伴有黄疸，会出现纳差等消化系统不适症状，需要家属更加细心地照顾。

如有机会行异基因造血干细胞移植治疗的患者，可向血液科医生详细咨询移植相关内容。

噬血细胞综合征可以预防吗？

• 原发性噬血细胞综合征为常染色体或性染色体隐形遗传疾病，患者常有相关家族史，需禁止近亲结婚；
• 继发性噬血细胞综合征的患者常继发于感染、肿瘤、自身免疫性疾病，因此，积极控制原发病既是治疗也是预防。