胰腺的功能是什么？

胰腺是仅次于肝的人体第二大腺体，位于上腹部，靠近脊柱，是一个长条形器官，其前后左右分别被肝、胃和大网膜、脊柱和腹腔血管、脾、十二指肠、横结肠等器官包绕，位置非常隐秘。
胰腺虽然体积不大，但功能巨大。它是负责消化和内分泌功能的重要器官：

• 消化功能主要是通过胰腺腺泡细胞分泌的胰液（含胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等）实现的；

• 内分泌功能主要通过胰岛内蕴含的多种细胞，各自分泌的不同激素实现的。

胰岛是什么？

胰腺内零星分布着一些成堆成簇的小的细胞团块，这些团块被称为胰岛。把胰腺整体比做一个大海的话，胰岛就相当于一个个孤立的岛屿。
胰岛内含有许多细胞种类：α 细胞、β 细胞、δ 细胞、PP 细胞等。

• 其中，β 细胞占据了最大的比例，它的主要功能是分泌胰岛素，人体血糖水平的调节主要依赖于它。如果因为某些原因，分泌胰岛素的 β 细胞大量损失或者停止工作，产生胰岛素的量就会不足，引发血糖升高的现象，超过一定的标准，就可以诊断为糖尿病；反之如果 β 细胞过度增生，分泌了太多的胰岛素，就会导致低血糖。

• 另外，α 细胞分泌胰高血糖素，δ 细胞能分泌胃泌素和生长抑素，PP 细胞分泌胰多肽：他们各有不同。

胰岛细胞增生症是一种什么病？

胰岛细胞增生症这个医学名词起源于上世纪前半叶，本身存在不少的争议。就目前的理解，胰岛细胞增生症指的是胰岛 β 细胞在显微镜下呈现异常增生，同时合并过量胰岛素分泌，进而导致血糖水平减低，出现相应症状，产生器官功能或结构损害。

胰岛细胞增生症有哪些类型？

胰岛细胞增生症被区分为两种情况对待：

• 一种为发生于婴儿的持续性高胰岛素血症性低血糖症(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI)，又被称为先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism）、非胰岛素瘤的胰源性低血糖综合征（noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome，NPHS）、家族性高胰岛素血症性低血糖症和原发性胰岛细胞肥大、原发性胰岛细胞增生症。它是引起新生儿和婴儿持续性低血糖症的最常见原因。下文统一称为「PHHI」。可直接点击查看 PHHI了解更多信息。

• 另一种为发生于胃肠手术，特别是胃旁路手术后，胰岛细胞增生的情况。下文姑且统一称为「继发性胰岛细胞增生症」。

下文将会分别描述这两种情况。

胰岛细胞增生症多见么？哪些人易得？

不多见。实际上，这个疾病非常罕见。最终获得明确诊断的病人也非常少，大多数情况下，都属于偶然发现并确诊。
检索文献可以发现，PHHI 多见于幼儿。在北欧血统个体中的发病率大约是 1:30 000 活产儿。在血亲联姻比例较高或具有奠基者效应的遗传隔离人群中的发病率增加（如，沙特阿拉伯为 1:2 675、中芬兰区为 1:3 200）。在中国，尚缺少相应数据。
近年来，随着减重手术的开展和流行，接受胃旁路手术后发生继发性胰岛细胞增生症的患者增多，临床病例报告逐渐增加。但由于总体样本量太小，尚未发现明确规律。
尚没有充分证据显示该病有明显性别偏好。

胰岛细胞增生症会有哪些表现？

• 低血糖：
  胰岛细胞增生症会导致不恰当的胰岛素自主分泌，胰岛素水平升高可致低血糖。
  该病是引起新生儿和婴儿持续性低血糖症的最常见原因，可表现为出生后第 1 日出现危及生命的低血糖，也可表现为儿童期或青春期时的轻微症状性低血糖（可能难以识别）。
  大部分胰岛细胞增生症患者表现为餐后低血糖（从餐后即刻到餐后 5 小时不等），而少见空腹低血糖。低血糖的主要表现是明显饥饿感、心慌、手抖、出冷汗、脾气差、行为异常等。
  低血糖症状可反复多次发生，并逐渐发作频繁、发作时间延长、程度加重。个别严重者可发生低血糖昏迷。

• Whipple 三联症：
  Whipple 三联症是指：① 饥饿或运动后发生低血糖症状；② 发作时血糖 ＜ 2.8 mmol/L（50 mg/dl）；③ 注射葡萄糖后低血糖症状立即缓解。

• 巨大儿现象：
  PHHI 患儿中，巨大儿占三分之一。大多数 PHHI 婴儿在生后最初数小时至数日内有低血糖症状，如喂养困难、嗜睡、颤动和肌张力过低。

• 其他：
  可伴有身体逐渐肥胖，记忆力、反应力下降。

胰岛细胞增生症会造成什么样的不良后果？

发生于新生儿和婴儿的持续性低血糖症，可表现为出生后第 1 日出现危及生命的低血糖，引发严重的神经功能损害；也可表现为儿童期或青春期时的轻微症状性低血糖（可能难以识别)。
低血糖反复或长期发作可能导致神经系统后遗症，包括精神运动迟滞、认知缺陷（短期记忆、视觉运动整合和计算能力)和癫痫。
严重的低血糖会导致低血糖昏迷。昏迷容易导致跌倒等意外伤害。

胰岛细胞增生症是由什么原因造成的？

该病的具体病因目前尚不明确。

• 50% 的 PHHI 患者都有遗传基础，可由至少 9个基因（包括ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、HNF4α、HNF1α、UCP2等）的缺陷引起。基因缺陷会导致患儿葡萄糖浓度和胰岛素分泌之间的正常调节关系紊乱，以致于胰岛素甚至会在血糖低时分泌，导致低血糖。也有部分 PHHI 患者无明显遗传家族史。

• 继发性胰岛细胞增生症可能与手术后胃容积较少，食物转流途径改变等因素有关。

胰岛细胞增生症会传染么？

不会。该病不是传染性疾病。

胰岛细胞增生症会遗传么？

PHHI 可能会遗传，尚未完全明确。
如前所述，某些基因突变可能导致胰岛细胞增生症的易感性增加。因此，理论上，携带同一基因突变的家族成员，罹患同一疾病的概率较正常人增加。
在儿童，大部分具有明确分子基础的 PHHI 病例为常染色体隐性遗传。

胰岛细胞增生症诊断很困难么？

很困难。
对于婴幼儿，巨大儿在 PHHI 新生儿中占了三分之一。因此，临床遇到巨大儿的情况，要注意筛查有无 PHHI。
对于成人，一方面是由于此类病例特别少，大部分医生对此病认识不足，警惕性不够；另一方面是因为，该病实在是太过隐蔽，难以早期准确识别。因此，临床医生碰到此类病例，大多是在特殊情况下，常规理论无法解释时，进一步追查，并采用排除法，把常见疾病的诊断排除掉以后，才获得最终确诊。
而且许多时候，由于无法取得胰腺手术标本，没有病理检查依据，只能高度怀疑此病，但仍无法确诊。

胰岛细胞增生症可能和哪些疾病混淆？

由于具有血糖紊乱的临床表现，该病经常会被误认为：胰岛素瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、2 型糖尿病、倾倒综合征等，需要医生逐个排除。

• 胰岛素瘤和其他胰腺神经内分泌肿瘤：同样具有高胰岛素分泌的特征，会导致低血糖症状和 Whipple 三联征。借助增强 CT、MRI 等影像学检查，有时能够定位明确胰腺内的肿瘤病灶，从而做出诊断。但也有的时候难以在影像检查中发现明确的病灶，需要借助手术才能准确定位。病灶切除后，经病理检查证实的，才能最终确诊胰岛素瘤或其他胰腺神经内分泌肿瘤。

• 2 型糖尿病：2 型糖尿病患者在确诊后，常需要接受口服胰岛素促分泌药物，或者注射胰岛素来治疗，药物使用过量时会发生低血糖。此种情况下考虑并确诊胰岛细胞增生症非常困难，需要排除过度刺激内源性胰岛素生成、产生胰岛素抗体，然后才能考虑胰岛细胞增生症。

• 倾倒综合征：可发生在胃肠吻合术后，特别是在摄入了大量简单碳水化合物时，其特征是因血容量下降（而不是由于低血糖）所致餐后出汗、无力、头晕和心悸。

胰岛细胞增生症怎么判断？

要建立胰岛细胞增生症的诊断，需要满足：

• 特殊病史：幼儿发作性低血糖，成人接受胃旁路手术。

• 具备低血糖症状，反复发作，甚至存在 Whipple 三联征。

• 或者具备胰源性高胰岛素血症的证据；

并且

• 应用影像学检查、内镜检查、术中探查等手段排除胰岛细胞瘤、异位胰腺等罕见情况。

• 病理检查证实存在：胰腺细胞团状增生，胰岛数目增多、大小不等，胰腺小导管增生、新萌出胰岛等。

建议采用多种手段，包括无创的常规影像学检查，有创的内镜超声、穿刺活检等，以及基因检测，尽可能确诊并明确具体基因缺陷类型。

胰岛细胞增生症患者，应该做哪些检查进行评估？

• 生化检查：低血糖发作期，生化检查会发现血浆胰岛素、C 肽和胰岛素原浓度升高，β-羟丁酸水平降低。

• 影像学检查：包括腹部超声、增强 CT、MRI、超声内镜、核素扫描等，能够定位胰内病灶。

• 内镜检查：评估有无异位胰腺，结合超声内镜能够帮助定位病灶，结合细针穿刺活检能够帮助取得活检标本。

• 术中手法探查和术中 B 超：术前无法准确评估的患者，要借助术中辅助手段定位，仔细全程排查有无常规手段无法发现的病灶。

• 胰岛素测定：评估外周血胰岛素水平。术中还可以分别采集胰腺头、体、尾区域引流静脉血，分别测定胰岛素水平，胰岛素瘤和局灶性胰腺细胞增生症的患者有局部胰岛素浓度升高，胰岛细胞增生症患者整体呈均匀相似的增高，提示胰岛素高分泌来自胰腺的弥漫病变。

• 胰岛素释放试验：通常在做口服糖耐量试验的同时完成，使血糖升高刺激胰岛 β 细胞释放胰岛素，通过测定空腹及服糖后 0.5 小时、1 小时、2 小时、3 小时的血浆胰岛素水平，来了解胰 β 细胞的功能。

• 病理检查：可发现胰腺内、外分泌部组织结构无明显异常，胰腺细胞团状增生，胰岛数目增多、大小不等，间质分隔中见淋巴、浆细胞浸润，胰腺小导管增生。具有较大和模糊的核仁的多形性 β 细胞目前被认为是胰岛素产生增多的标志。这些病理改变可以呈累及全胰的弥漫性改变，也可以呈只影响部分腺体的节段性或局灶性改变。

• 基因检测：PHHI 遗传亚型的识别有助于指导临床治疗。例如，具有最常见基因突变(ABCC8 和 KCNJ11 基因)的患者不太可能对二氮嗪的治疗产生反应，而对于具有 GLUD1、HNF4A、HADH 基因突变的患者，二氮嗪治疗有效。另外，由父源单亲二体型引起的 PHHI 可导致局灶性病变，而非弥漫性病变，因此更适合手术治疗（父源单亲二体型，是指在具有 ABCC8 / KCNJ11 特定突变的患者中，父源 DNA 插入到母源等位基因中）。

胰岛细胞增生症应该看哪个科室的医生？

应该先至内分泌科医生处就诊。接诊到症状类似病例的其他专科医生，包括妇产科、儿科、外科医生在内，都应请内分泌科专科医生会诊评估。
儿童病例如果已确诊或者高度疑似，建议咨询遗传专家，并行基因检测寻找有无特定基因突变，指导治疗。
疑似或者初诊考虑胰岛细胞增生症，考虑行手术治疗的，应由外科联合内分泌科医生会诊，提供后续诊疗意见。

胰岛细胞增生症应该怎么治疗？

胰岛细胞增生症的治疗决策需要非常谨慎，强烈建议内分泌专科牵头，儿科、外科参与，多学科讨论共同制定治疗及随访计划。
治疗的总体原则包括：控制低血糖，减少胰岛素分泌。
对于儿童患者：

• 急性低血糖发作期间，通过静脉给予葡萄糖和 / 或肠道营养，提高并维持血糖浓度在安全范围内(大于 3.5 mmol/L)。

• 长期的治疗目标是，通过药物或手术，降低胰岛素的分泌并维持血糖正常，以保护神经系统功能。虽然药物治疗常常失败，但在手术治疗前应先进行尝试。

胰岛细胞增生症常用治疗药物有哪些？

• 二氮嗪：是首选的治疗药物，但是否有效取决于分子缺陷类型。若婴儿具有某些类型的 ABCC8 或 KCNJ11 突变，或葡糖激酶、单羧酸转运蛋白 1 基因突变，则不太可能对二氮嗪治疗有反应。如果在开始治疗后 48 小时内没有观察到明确的疗效，则二氮嗪很可能无效，应考虑其他治疗选择。

• 生长抑素类似物：如果二氮嗪治疗失败，可尝试生长抑素类似物（如奥曲肽）。启用奥曲肽时通常联合二氮嗪以控制血糖。

• mTOR 抑制剂：比如，西罗莫司。但该治疗方法尚需更多经验和理论支撑。

胰岛细胞增生症什么时候需要行手术治疗？

ABCC8 或 KCJN11 父系单亲二体型的个体，原发性胰岛细胞增生症通常是局灶型病变，更适合手术。
对于出生数周以上的患儿，若证实有高胰岛素血症且低血糖不能被药物治疗所控制，需要手术探查。手术探查可以开腹完成，但由于创伤较大，推荐程度不如腹腔镜探查。腹腔镜技术能够暴露显现胰腺全程，同时也可以完成术中 B 超检查和活检，有助于明确诊断或者排除该病。
虽然手术治疗已有共识，切除部分胰腺，可以缓解高胰岛素血症引发的一系列问题，但手术切除的范围仍有争议：

• 局灶病变切除术：检测到局灶性病变，应识别并切除病灶。

• 胰腺部分切除术：弥漫性病变需要胰腺次全切除术，即切除 95%～99% 的胰腺（存在一定的争议）。

不管是儿童还是成人，低血糖症状发作不频繁或者较轻微，诊断存疑，或者虽然确诊胰岛细胞增生症，但并没有明确的实体病灶而不愿接受手术者，但应密切随访复查。

胰岛细胞增生症还有其他治疗方法吗？

PHHI 患者通常有持续性低血糖，喂养对大多数病例无效，患者几乎总是需要接受静脉给予葡萄糖。但成年发病的继发性胰岛细胞增生症患者，如果症状轻微，治疗可先从营养方面着手：接受胃旁路手术者，减少自由碳水化合物摄入和全天均匀分配碳水化合物摄入，可减轻其餐后血糖波动和轻度低血糖症状。
有部分接受手术切除部分胰腺的患者，后续会发生糖尿病，需要降糖治疗。也可能发生胰腺外分泌功能不全，需要口服补充消化酶制剂。

胰岛细胞增生症患者有什么需要注意的呢？

疑似和确诊胰岛细胞增生症患者日常生活与正常人无异，日常生活起居都不受影响，但是需要在预防低血糖发作上做一些准备工作。比如：

• 避免体力消耗过大，易于引发低血糖的劳动和运动；

• 身边常备易于吸收的含糖食品，水果糖就很不错；

• 保证进食规律，食量适当，避免长时间空腹。

胰岛细胞增生症患者饮食有什么注意事项么？

没有需要忌口的食物。但前文已提到，接受胃旁路手术者，应注意减少自由碳水化合物（如糖、以及含糖加工食品）摄入，全天均匀分配碳水化合物（包括米、面等各种主食）的摄入。

胰岛细胞增生症患者需要定期复查么？

需要定期复查。
应用药物取得成功治疗的 PHHI 患儿，在家应监测血糖，特别是在生其他疾病期间和空腹超过 14～16 小时时。尽量保持血糖水平稳定，避免低血糖发作。在治疗 4～6 年后应再次评估患者以决定是否需要继续治疗。
另一方面，定期完成影像学、肿瘤标记物检查，评估有无胰腺新生物，如有，尽早全面检查评估，并决定是否需要手术干预。

胰岛细胞增生症患者还有哪些注意事项？

要注意低血糖发作带来的继发损害，比如跌倒、坠落、工伤事故等。

胰岛细胞增生症可以预防么？怎么预防？

目前尚无预防方法。
但在已经确诊或者高度疑似的患者，应该积极治疗，以减少疾病造成的人身损害、功能障碍和社会经济损失。最合理的方法就是在专科门诊接受定期随访复查。

胰岛细胞增生症的特别说明

由于胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胰生长抑素瘤、胰血管活性肠肽瘤之间存在内在联系，要单独阐述这些疾病并且把它们解释得十分清楚和透彻，是非常不合实际的，各个疾病之间存在必然的交叉，读者需要将其横向串联起来，便于理解。
与本主题相关的内容可以参阅：胰腺神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤等。