高 IgM 综合征是什么？

高 IgM 综合征也叫高免疫球蛋白 M 综合征，是指由各种原因导致血清 IgM 升高（或正常），并伴有其他免疫球蛋白（IgA、IgG、IgE）降低的一组疾病，患者可表现为抵抗力低下、容易感染。

高IgM综合征可由哪些情况引起血清IgM升高？

一系列遗传性疾病、先天性风疹综合征、T 细胞白血病或淋巴瘤、乃至口服苯妥英钠都可以引起血 IgM 增高。

高 IgM 综合征有哪些最常见的类型？

• CD40L 缺陷（高 IgM 综合征 1 型）
• CD40 缺陷（高 IgM 综合征 3 型）
• AID 缺陷（高 IgM 综合征 2 型）
• UNG 缺陷（高 IgM 综合征 5 型）
• 高 IgM 综合征 4 型。

高 IgM 综合征常见吗？

高 IgM 综合征是罕见疾病。CD40L 缺陷的发生率是百万分之二；AID 缺陷的确切发病数据不明，但估计是百万分之一；CD40 缺陷和 UNG 缺陷只有个案报道。

高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型会有哪些表现？

高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型的患者具有相似的特征，会同时导致体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷，即所谓「联合免疫缺陷」。表现为：

• 复发性窦肺感染，即容易反复发生肺炎、鼻窦炎、中耳炎。
• 约 1/3 的病人会出现始于婴幼儿期的慢性腹泻（反反复复长期存在腹泻现象）。
• 容易发生硬化性胆管炎、肝硬化、胆管细胞癌，可发生在儿童期，可能跟小隐孢子虫、巨细胞病毒感染有关。
• 易发生隐球菌、弓形虫、JC 病毒等感染，从而引起神经系统病变，比如脑膜脑炎、进行性多灶性白质脑病。
• 常见发生蜂窝织炎、败血症、骨髓炎、阿弗他口炎等。
• 易发生胃肠道、胰腺周围神经外胚叶肿瘤，以及前述的肝癌、胆管细胞癌。
• 可能会发生儿童期的骨质疏松，导致易发骨折。
• 易发生自身免疫性疾病，导致炎症性肠病、血细胞减少。
• 对蛋白（破伤风、白喉和 B 型流感嗜血杆菌]和多糖（肺炎链球菌）抗原缺乏抗体反应，表现为接种这些疫苗后，无法产生对相应疾病的抵抗力。

高 IgM 综合征 2 型会有哪些表现？

高 IgM 综合征 2 型主要是导致体液免疫缺陷。

因为不导致细胞免疫缺陷，所以不会出现 CD40L 缺陷导致的扁桃体缺如等淋巴组织缺乏现象。高 IgM 综合征 2 型的表现有：

• 复发性窦肺感染，即容易反复发生肺炎、鼻窦炎、中耳炎。
• 易因反复感染而引发支气管扩张。
• 常见脑膜炎、蜂窝织炎、淋巴结炎和胃肠道感染。
• 可由淋巴组织样增生，例如扁桃体异常肥大。
• 约 20% 的患者会有自身免疫性疾病，导致血细胞减少、肝炎、炎症性肠病和关节炎等。
• 对蛋白（破伤风、白喉和 B 型流感嗜血杆菌]和多糖（肺炎链球菌）抗原缺乏抗体反应，表现为接种这些疫苗后，无法产生对相应疾病的抵抗力。

高 IgM 综合征 4 型、高 IgM 综合征 5 型会有哪些表现？

高 IgM 综合征 5 型跟高 IgM 综合征 2 型的表现类似。高 IgM 综合征 4 型也跟高 IgM 综合征 2型表现类似，但严重程度略轻。

高 IgM 综合征的病因是什么？

一系列遗传性疾病、先天性风疹综合征、T 细胞白血病或淋巴瘤、乃至口服苯妥英钠都可以引起血 IgM 增高。

高 IgM 综合征可以由哪些遗传疾病引起？

• 活化磷脂酰肌醇 -3 激酶综合征（活化 PI3K-δ 综合征）；
• PMS2 缺陷；
• MutS 同系物 6（Mutator S homolog 6, MSH6）缺陷；
• 共济失调性毛细血管扩张；
• Nijmegen 断裂综合征；
• 普通变异型免疫缺陷病；
• CD40L 缺陷，又称为高 IgM 综合征 1 型；
• CD40 缺陷，又称为高 IgM 综合征 3 型；
• 活化诱导性胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）缺陷，又称为高 IgM 综合征 2 型；
• 尿嘧啶 N-糖基化酶（uracil N-glycosylase, UNG）缺陷，又称为高 IgM 综合征 5 型；
• 转换（switch, S）区 DNA 裂解的下游存在类别转换重组缺陷；
• 分子基础不明的高 IgM 综合征 4 型。

高 IgM 综合征是怎么遗传的？

高 IgM 综合征最常见的形式是 CD40L 缺陷，遵循 X 连锁隐性遗传规律，即携带致病基因的女性一般不发病，携带致病基因的男性会发病。

高 IgM 综合征第二常见的形式是 AID 缺陷，一般遵循常染色体隐性遗传。

UNG 缺陷和 CD40 缺陷也呈常染色体隐性遗传。即携带两个致病基因者才发病。

高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型，进行实验室检查会有什么异常结果？

• 血清 IgG、IgE 水平显著降低（但小于 4 个月的儿童可以有来自母亲的 IgG，所以 IgG 可以下降不明显）。
• 血清 IgM 水平正常或升高(约 50% 的 CD40L 缺陷患者血清 IgM 水平正常，甚至下降)。
• 血清 IgA 水平显著下降（偶有 CD40L 缺陷患者的 IgA 血清水平正常）。
• B 淋巴细胞总数正常，但记忆（CD27+）B 淋巴细胞明显减少，且缺乏转换记忆（IgD-CD27+）B 淋巴细胞。
• 2/3 的 CD40L 缺陷患者出现中性粒细胞减少、15%～32% 有贫血，4% 有血小板减少。
• CD40 缺陷患者还存在树突状细胞 / 单核细胞缺陷。

高 IgM 综合征 2 型或高 IgM 综合征 5 型，进行实验室检查会有什么异常结果？

• 血清 IgG、IgA 和 IgE 水平显著降低（但小于 4 个月的儿童可以有来自母亲的 IgG，所以 IgG 可以下降不明显）。
• 血清 IgM 水平正常或升高。
• B 淋巴细胞总数正常，但记忆（CD27+）B 淋巴细胞明显减少，且缺乏转换记忆（IgD-CD27+）B 淋巴细胞。

高 IgM 综合征 4 型，进行实验室检查会有什么异常结果？

跟 AID 缺陷、UNG 缺陷类似，但残存 IgG 生成能力，所以 IgG 下降可不明显。

高 IgM 综合征 1 型如何诊断？

男性存在血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征，且合并机会性感染，就可以初步诊断 CD40L 缺陷导致的高 IgM 综合征。

进一步确诊还需要：

• 对于 6 个月内的婴儿，需要进行基因检测来确诊。因为该年龄段的孩子都会有不同程度的 CD4+ 淋巴细胞中 CD40L 表达能力降低。
• 对于较大的孩子，可以行免疫分析来确诊，会发现体外激活时 CD4+ T 细胞表面上 CD40L 表达受损。
• 对于临床高度怀疑 CD40L 缺陷，但抗 CD40L 单克隆抗体染色结果正常者，也需要进行基因检测来确诊。

基于 CD40L 缺陷的遗传特点，女性一般不会有 CD40L 缺陷。当女性出现血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征，且合并机会性感染时，应考虑 CD40 缺陷。

高 IgM 综合征 3 型如何诊断？

当患者存在血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征，且合并机会性感染，怀疑 CD40L / CD40 缺陷时，进一步确诊还需要：

• 因为女性一般不会有 CD40L 缺陷，所以女性只需采用流式细胞检测 CD40 是否表达。
• 男性应在确定 CD40L 正常时（确定方法见上一个问题），再采用流式细胞检测 CD40 是否表达。
• 极少数流式细胞检测有 CD40 表达但临床高度怀疑 CD40 缺陷者，需要进行基因检查来确诊。

高 IgM 综合征 2 型及高 IgM 综合征 5 型如何诊断？

依靠基因检测确诊。

高 IgM 综合征 4 型如何诊断？

尚无确诊检验，主要是排除了其他基因缺陷可能后而确诊。

高 IgM 综合征应该看什么科？

风湿免疫科、感染科。

高 IgM 综合征如何治疗？

首先是警惕感染等并发症，并在发现并发症时尽早治疗。因此建议：

• 每 4～6 个月查一次肝功能，每年至少查一次肝脏超声，以及早发现肝脏并发症。
• 每 6 个月使用 PCR 技术测一次粪便隐孢子虫和微孢子虫，以及早发现感染，一旦发现则尽早使用阿奇霉素、硝唑尼特防止感染进展。

由于患者普遍存在体液免疫缺陷，因此建议：

• 每 3～4 周输注一次人血免疫球蛋白，每次 400～600 mg/kg 体重。间隔时间不应超过 4 周，但也不需短于 2 周。
• 长期口服复方磺胺甲噁唑预防感染。对于没有细胞免疫缺陷的 AID 缺陷、UNG 缺陷及高 IgM 综合征 4 型患者，预防性使用抗生素治疗慢性并发症（包括支气管扩张、复发性鼻窦炎等）很有必要。
• 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子，来治疗慢性重度中性粒细胞减少或重症感染。
• 重组 CD40L 治疗有胆道隐孢子虫病症者。

CD40L 或 CD40 缺陷病人还可通过造血干细胞移植来根治本病，尤其适合年龄较小、无肝病和接受过清髓性预处理的患者。

尽早行造血干细胞移植可以预防慢性肝病的发生。

高 IgM 综合征的治疗效果如何？

CD40L 或 CD40 缺陷病人既有体液免疫缺陷，又有细胞免疫缺陷。而单纯的人血免疫球蛋白输入治疗，只能改善体液免疫缺陷，对病人已有的细胞免疫缺陷无帮助。

因此，目前的最佳策略是在没有慢性肝病前及早行造血干细胞移植，预后相对较好。

而 AID 缺陷、UNG 缺陷病人仅有体液免疫缺陷。所以只要予以人血免疫球蛋白输入，并积极抗感染治疗，则预防良好。

高 IgM 综合征患者生活中应该注意些什么？

主要是按医嘱定期复查，并尽量避免各种感染。比如注意个人卫生；比如不要在河流、湖泊或未用氯消毒的泳池中洗澡，这样可以最大程度减少隐孢子虫感染。

高 IgM 综合征可以预防吗？

有高 IgM 综合征家族病史的人，在准备生育前，建议先进行遗传咨询，预测后代患病的可能性，尽量避免高 IgM 综合征患儿出生。