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简介

什么是高 IgE 综合征?

高 IgE 综合征(Hyperimmunoglobulin E syndrome , HIES)是以 IgE 增高为主要特征的遗传性免疫缺陷综合征。它是由 Janus 激酶 -STAT 信号通路(Janus activated kinase -signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)里的信号转导及转录激活蛋白-3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)存在缺陷所致。有三个主要临床征象:

  • 反复的(寒冷)皮肤脓肿;
  • 反复的肺炎及其他部位感染;
  • 高 IgE(常常 ≥ 正常上限 10 倍)。

该病治疗较为困难,多以治疗皮肤脓肿、控制或预防感染为主。预后较差,多死于肺部严重的感染性并发症。

高 IgE 综合征常见吗?

高 IgE 综合征为罕见疾病,确切的患病率不清楚。估计有 10 万之 0.2~1。男女没有区别,非洲裔、亚裔及高加索族裔都有报道。

症状

高 IgE 综合征患者多会有哪些症状与体征?

高 IgE 综合征可以引起多系统病变:

皮肤

  • 始于出生后的最初几周内,为丘疹脓疱性且常结痂的皮疹,始发于面部和头皮,并向躯干上部/肩部和臀部蔓延。该皮疹会进展为湿疹样、脓疱化且严重瘙痒的皮疹,类似于特应性皮炎。皮疹弥漫性分布,并可能产生苔藓样变。

  • 该病脓疱等感染灶是「寒冷」样。一般的感染会引发局部皮肤温度增高,有温热感;但该类病人的皮肤感染灶的局部温度并不增高。

呼吸道感染

  • 常有严重感染,但却不发热、感觉良好。

  • 慢性上气道感染伴持续和/或反复发作的鼻窦炎、化脓性中耳炎,以及乳突炎;

  • 肺部感染反复发作,并可危及生命;常并发支气管扩张、肺空洞/大泡、肺结节、支气管胸膜瘘等肺结构性病变。这种肺结构病变又易带来真菌、非结核性分枝杆菌等机会性感染。

易感染倾向:最常见金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、流感嗜血杆菌、A 组和 B 组链球菌、革兰氏阴性病原体(如假单胞菌属)、其他真菌。其中皮肤以金葡菌为主,肺部以金葡菌、流感嗜血杆菌为主,口腔、阴道和指甲等部位以白色假丝酵母菌为主。

特殊面容

  • 很有意思的是,该病患者之间的面容相似度超过了患者与家人之间的相似度;

  • 最具特征性的表现是鼻翼增宽(宽鼻底)和鼻梁增宽。其他特征包括额头突出(前额隆起)、眼外眦距离增大及眼深凹。在婴儿时期,即可以观察到突出的前额、下唇和宽阔的鼻子;

  • 患者面部和耳鼻的软组织显著增厚,使皮肤外观呈面团质地,常被称为「粗陋面容」;该特征在 80%~100% 的患者中明显,并且随年龄增长而愈加突出;往往出生时没有,2~5 岁时开始软组织增厚,在青春期后尤为突出。

骨骼异常

  • 常见乳牙滞留,导致形成双排齿;

  • 骨质疏松,易发生轻微骨折;

  • 脊柱侧凸;可见关节过度伸展。

其他

  • 淋巴瘤风险增加:

  • 神经系统异常:脑部病变,导致认知技能、视觉-感知技能、工作记忆等相对较差;

  • 血管异常:有先天性异常、获得性异常。动脉瘤、假性动脉瘤和血管炎。冠状动脉的异常包括纡曲、扩张及局部动脉瘤。这可能带来严重并发症,甚至死亡。
病因

高 IgE 综合征的发病机制是什么?

JAK-STAT 通路的缺陷导致 T 辅助细胞(T helper cell, Th)-17 的分化和功能受损。但现在还不清楚具体是如何同时引起发生易感染倾向、皮肤病、骨骼疾病及免疫疾病。

血清中 IgE 水平升高很可能是疾病的伴发异常,而非发病机制的核心。目前认为该病患者的干扰素 -γ 的生成或调节缺陷促使 IgE 水平升高。

高 IgE 综合征的遗传有什么特点?

大多数高 IgE 综合征患者为常染色体显性遗传,但部分还有可能是基因突变所致,遗传特点较为含糊。

诊断

诊断高 IgE 综合征有哪些特殊的实验室改变吗?

最常见血清 IgE 水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多;

  • IgE:常处于 1000 U/mL~ 50000 U/mL;但也有低于或高于者。血清 IgE 水平与疾病的严重程度无关。在婴儿期,患者的 IgE 水平可能极高。IgE 的水平可能随着时间的推移保持稳定或下降,部分成年 HIES 患者的 IgE 水平可趋于正常。

  • 嗜酸性粒细胞计数:常在即将发生急性感染时升高。

  • 其他:总 IgG、IgM 和 IgA 水平升高;补体正常;部分 IgD 增高等等。

如何诊断高 IgE 综合征?

导致血 IgE 增高的病因有很多。因此,需要通过症状、体征和实验室检测,最终明确为 STAT3 突变所致。患者的临床特征越符合,则越可能是 STAT3 突变相关:

  • 典型面容;
  • 内部器官组织脓肿;
  • 严重感染;
  • 肺大泡;
  • 指(趾)甲和皮肤黏膜假丝酵母菌病;
  • 脊柱侧凸;
  • 骨折。

医生在诊断时,需积极跟其他引起 IgE 增高的疾病鉴别。只有这样才能减少误诊和漏诊。

诊断高 IgE 综合征需要与哪些疾病进行鉴别诊断?

  • 特应性皮炎(湿疹):都有剧烈瘙痒、IgE 增高。但特应性皮炎更容易有食物过敏;而高 IgE 综合征则常见有机会性感染、易见严重感染、器官脓肿;且有特殊面容、脊柱侧凸、骨折。

  • 胞质分裂作用因子-8 (DOCK8)缺陷:有些医生把它归入高 IgE 综合征的另一类型。因为跟 STAT3 突变所致的临床特征很相似。如下临床特征可能有区别:

    • DOCK8 缺陷者有肝损伤。且更常见恶性肿瘤、频繁上呼吸道感染、皮肤的病毒感染、更突出的嗜酸性粒细胞增多。它跟特应性皮炎很相似;且易有严重食物过敏。

    • STAT3突变则更常见肺结构性病变、乳牙残存、微小创伤的骨折,相对不易有严重特应性皮炎、无严重食物过敏。且有其独有的:新生儿脓皮、特殊面容。

  • 酪氨酸激酶-2(Tyrosine kinase 2 gene ,TyK2) 缺陷:TyK2 是 JAK 激酶家族的成员。STAT3 和 TyK2 的缺陷均导致 Th17 功能受损。因此 TyK2 缺陷也曾被归入高 IgE 综合征。但它似乎更少见,且临床特征也跟 STAT3 突变者有区别。TyK2 缺陷也易有特应性皮炎,更常见皮肤的病毒感染。

  • 葡萄糖磷酸变位酶-3(Phosphoglucomutase 3,PGM3)缺陷:存在 IgE 升高、湿疹、反复呼吸道感染、肺炎、假丝酵母菌病和脓肿。它还带来骨髓衰竭、中性粒细胞数下降。但它没有特殊面容。

  • 锌指纹-341 基因(ZNF341)异常:ZNF341 基因编码了转录调节因子来调控 STAT3 表达。这是最新发现的引起高 IgE 的基因异常。其特征还不了解。

  • 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS):WAS 患者有血小板减少、血小板体积减小并可能出现瘀斑。除此之外,脓肿在 WAS 患者中不常见、也不会有特殊面容。

  • 严重联合免疫缺陷病:这是一大类疾病的组合。它们有易感染,也可以 IgE 增高;如行流式细胞术通常显示 T 细胞数量明显减少。
治疗

高 IgE 综合征患者需要去哪个科室就诊?

本病多婴儿期起病,一般需要去儿科就诊。部分也可去风湿免疫科就诊。

高 IgE 综合征的治疗

目前并无高质量的前瞻性随机对照试验来支持我们的诊疗措施。更多是基于观察性数据和临床经验。目前的主要治疗目标就是控制瘙痒和湿疹样皮炎,预防感染,防止出现严重的全身性感染。

  • 皮肤病:湿疹样皮炎的治疗与特应性皮炎的治疗相似。但不宜全身用激素、环孢素;皮肤外用钙调磷酸酶抑制剂及光照疗法。

  • 预防性使用抗菌药物:预防性使用复方磺胺甲噁唑。它可有效预防皮肤葡萄球菌感染(包括脓肿)、鼻窦炎、中耳炎,还可能预防肺炎。这点跟慢性肉芽肿病患者相似。而预防性抗真菌方案可参看 HIV 患者。

  • 感染的治疗:深部细菌性感染应采用全身性抗生素积极治疗,也可能需要外科手术引流,且临床医生应警惕发生骨髓炎。口服和外用抗真菌药物对慢性皮肤黏膜假丝酵母菌感染有效。

  • 控制肺部并发症:大面积、持续的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺叶切除进行治疗。但该情况很少见。或许跟预防性抗菌治疗减少肺部并发症有关。

  • 免疫调节治疗:重组人干扰素 -γ 治疗可能有益。但缺乏高质量的前瞻性随机对照试验支持。静脉用大量免疫球蛋白治疗的益处也不肯定,除非有免疫球蛋白或 IgG 亚型水平降低且对蛋白和/或多糖抗原的抗体反应下降。

  • 针对骨骼的治疗:双磷酸盐可以改善骨密度,但尚不肯定是否减少骨折风险。补钙、维生素 D 也类似。

  • 骨髓移植:可能改善患者的长期预后。但需要更高质量临床试验来协助判断。

高 IgE 综合征患者的预后如何?

高 IgE 综合征患者的预后多不佳,部分会因并发严重的肺部感染而死亡。此外,也可并发淋巴瘤,一旦出现淋巴瘤,预后多比较差。

生活

高 IgE 综合征患者在生活中需要注意什么?

减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。至于能否从疫苗接种里获益?这还不清楚。但通常建议避免接种减毒活疫苗。

预防

高 IgE 综合征可以预防吗?

高 IgE 综合征为遗传性疾病,为基因突变所致,尚无法预防。

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