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简介

什么叫冷球蛋白血症?

部分人血免疫球蛋白在低于 37℃ 时发生沉淀,在 37℃ 时则恢复溶解状态,此为遇冷可逆性沉淀的免疫球蛋白,我们叫它为冷球蛋白血症。该术语常跟冷球蛋白血管炎、冷球蛋白血综合征互换。其实为同一个意思。

冷球蛋白血症的发生率如何?

由于涉及多个病因,多种临床综合征。所以目前并无确信的发病率、患病率数据。一般常发生于 45~65 岁人群。

冷球蛋白血症可以分为哪几种类型?

冷球蛋白血症可分为以下三种类型:

  • I 型冷球蛋白血症:为单细胞系型,主要是单克隆免疫球蛋白。最常见 IgG 和 IgM,少数为 IgA 和或游离轻链。主要是血液病相关。该类型最少见。

  • II 型冷球蛋白血症:为混合型,由两种或多种免疫球蛋白组成。具有类风湿因子活性的单克隆 IgM 跟多克隆 IgG 的组合。最常见原因是丙肝病毒感染。其他病因,如乙肝、HIV、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴增生类疾病也可以导致。另有部分原因不明。

  • III 型冷球蛋白血症:为多克隆原型,即多克隆 IgG (所有亚型)和多克隆 IgM 的混合。最常见继发与自身免疫性疾病(尤其是系统性红斑阿狼疮、干燥综合征);但也有部分是丙肝所致。
症状

冷球蛋白血症通常会有哪些临床表现?

  • 高黏滞综合征:头晕、头痛、脑卒中、意识模糊;主要见于 I 型冷球蛋白血症,多数由 Waldenström 巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤等带来;

  • 皮肤改变:对称性紫癜样改变,可有色素沉积。遇冷发绀、荨麻疹;也有疱疹、溃疡、雷诺现象等。

  • 关节痛:手、膝关节受累;远端小关节受累多见。疼痛可因遇冷而加重。

  • 肌痛、乏力:跟关节痛一起出现。少部分累及胃肠平滑肌而引发腹痛。很少数可出现肠梗阻。

  • 肾脏:出现蛋白尿、血尿等肾小球肾炎表现。严重者可导致肾病综合征、急性肾衰。大部分伴有高血压。

  • 神经系统:周围神经受累。出现感觉异常,比如皮肤烧灼痛、针刺痛、虫咬感、麻木感;运动神经受累出现无力、腱反射减退甚至消失。少数有中枢神经受累引发出血、脑卒中。通常「感觉异常」更严重更多,「运动神经」受累相对少、也没那么重。

  • 肝脏:主要是原发病因累及肝脏所致。

  • 肺脏:少数病人可见肺纤维化、肺浸润性病变。

  • 全身症状:引起低热、疲倦感染、口干、眼干等。

究其根本,是冷球蛋白沉积在小动脉所致血管病变。当累及相关脏器血管时,则带来相关脏器的损伤和症状。

病因

导致冷球蛋白血症的原因有哪些?

冷球蛋白血症的发病机制多为:抗补体,通过激活补体系统进行免疫反应及组织损伤,主要导致小血管损伤,异常增加的冷球蛋白按其来源可分为原发性和特发性,前者无症状,仅于常规检查中发现,后者常伴发于免疫增生性疾患,感染性疾患等。多种因素都可以带来冷球蛋白血症。比如,

  • 病毒感染:丙肝、乙肝、HIV、EBV 病毒、巨细胞病毒等;

  • 细菌感染:亚急性感染性心内膜炎、莱姆病、急性链球菌感染、梅毒、Q 热等;

  • 真菌、寄生虫:球孢子菌、黑热病、疟疾等;

  • 血液病:Waldenström 巨球蛋白血症、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、冷凝集素病等;

  • 风湿病:干燥综合征、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性胆管炎等。

需注意的是,血液病主要是引发 I 型冷球蛋白血症。它有自身相对独特的临床症状、转归。风湿科医生主要是面对的是混合型冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia),即 II 型、III 型。它们主要是由丙肝感染所致。少数是乙肝、原发性(即不明原因)或其他病因所致。

诊断

如何诊断冷球蛋白血症?

对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛,伴有或不伴有肾炎的病例,应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能,再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。

但应注意排除其他继发性冷球蛋白血症的疾病,如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症等。

初筛检验可以发现:轻度贫血、血沉增高、补体 C4 通常下降明显,但对比 C3 通常不低。II 或 III 型可有类风湿因子增高。

虽然实际临床工作时,冷球蛋白测定并非必须,但有该测定阳性可确诊冷球蛋白血症,具体冷球蛋白测定的方法如下:
取 10~20 ml 血液,37℃ 温水浴 30~60 分钟。取其血清,放在 4℃ 的冰箱 7 天。每天观察,如已形成沉淀,则确证是球蛋白沉积,往往会用冷盐水洗涤 3~6 次。从而排除沉淀物为其他可能物质可能。此后该沉淀也还必须在 37℃ 水温里重新溶解。请注意,期间务必不能加抗凝剂,否则会带来假阴性结果。

不同冷球蛋白浓度可提示不同类型的冷球蛋白血症。I 型可大于 5 mg/ml;III 型通常低于 1 mg/ml;而 II 型通常大于 1 mg/ml。可行冷球蛋白分型测定。

此外,病因诊断也很重要。在临床疑似冷球蛋白血症后,医生应该寻找可能的病因。因为这往往决定治疗方式。比如测丙肝、乙肝、行血液病相关检查等。

最后组织活检也是重要的诊断措施:

  • 紫癜皮肤活检的普通光镜下主要表现为白细胞破碎性血管炎,偶尔在皮肤血管腔内见到冷球蛋白。但 IgM 免疫荧光显象则可以看到血管壁有免疫球蛋白和补体的沉积。

  • 肾脏组织学检查显示超过 80% 的病人有膜增生性肾小球肾炎,肾小球基底膜增厚和细胞增殖。部分光镜活检可见球蛋白沉积征象。IgM 免疫荧光显象也较为特异。如果用电子显微镜观察,则肾小球基底膜(GBM)的内皮下有颗粒状物质存在于浸润的巨噬细胞内。
治疗

冷球蛋白血症要去看哪个科?

通常该病会到风湿科、血液科诊疗。少数急性肾衰时会在肾脏科就诊。

冷球蛋白血症该如何治疗?

  • Ⅰ 型冷球蛋白血症治疗:患者表现出症状时,予以治疗,并且主要针对原发病。如对于 Waldenstrom 巨球蛋白血症相关的患者,国际工作组推荐硼替佐米为首选治疗方案。

  • 其他:冷球蛋白血症治疗取决于背后的病因。如果是丙肝所致,抗病毒治疗是根治性措施。在抗病毒治疗时,可以血浆置换、又或者用利妥昔单抗治疗。如果是血液病所致,针对原发血液病治疗,然后再血浆置换或者利妥昔单抗治疗。
生活

冷球蛋白血症患者在生活中需要注意什么?

  • 因为寒冷可以诱发症状加重,所以保暖是重要的缓解症状的措施。

  • 日常多锻炼可以改善整体健康状况。

  • 饮食上无特殊要求。
预防
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