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简介

什么是神经内分泌肿瘤?

神经内分泌肿瘤是起源于弥散神经内分泌系统的异质性肿瘤。最常见于胃肠道,其中分化良好的那些也被称为类癌;也可见于胰腺、肺、和其他器官。虽然起源各异,但肿瘤细胞形态类似,都有特殊的分泌颗粒,能产生生物胺和多肽激素,因此常被视作一类肿瘤。

此类肿瘤具有高度异质性,恶性程度不等,可表现为惰性、缓慢生长的低度恶性肿瘤,也可表现为具有高转移特性的高度恶性肿瘤。虽然大多数是良性,小部分是恶性的;但所有的神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。

什么是胰腺神经内分泌肿瘤?

胰腺神经内分泌肿瘤是神经内分泌肿瘤的一种,早前也称胰岛细胞瘤,是一种起源于胰腺内分泌组织的肿瘤,与胰腺癌不同的是:胰腺癌起源于腺泡和导管上皮细胞的恶性肿瘤。与胰腺癌相比,胰腺神经内分泌肿瘤整体恶性程度略低。

其中起源于消化道/腺的神经内分泌肿瘤,统称为胃肠胰神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasm,GEP-NEN),占所有神经内分泌肿瘤的 2/3 以上。

患胰腺神经内分泌肿瘤的病人数量多么?哪些人易得?

  • 胰腺神经内分泌肿瘤总体上比较罕见,年发病率≤ 1/100 000 ,约占所有胰腺肿瘤的 1%~2%。

  • 随着认识程度的加深,影像和病理检查技术的进步,胰腺神经内分泌肿瘤检出率和诊断率日益升高。

  • 胰腺神经内分泌肿瘤可发生于任何年龄段,没有明显性别偏好,30~60 岁最常见,发病率随年龄增加。

胰腺神经内分泌肿瘤有哪几种类型?

历史上,对神经内分泌肿瘤(NEN)的认识比较复杂混乱,但如今已经形成相对明确的概念。

  • 依据分化程度,分为高分化神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NET) 和低分化神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC) 两大类。

    • 高分化 NET 和低分化 NEC 的神经内分泌、分化及部分组织学特征相同。虽然有时难以区分,但这两类 NEN 在组织遗传学和分子学水平上不存在密切关联,通常也不会发生 NET 进展为 NEC 的情况。在胰腺中,同样有 NET 和 NEC 的区分。

  • 胰岛中含有多种细胞,分泌不同的激素。据此,可以将胰腺神经内分泌肿瘤分类。但现有研究表明,大多数胰腺神经内分泌肿瘤并不分泌其对应的激素,被称为为非功能性神经内分泌肿瘤;相应的,分泌相应激素,进而引发相应症状的称为功能性神经内分泌肿瘤。

具体来说,可以将胰腺神经内分泌肿瘤分为:胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。不同肿瘤对应不同的临床表现,可引起多种临床综合征。

症状

胰腺神经内分泌肿瘤有哪些常见表现?

谈论临床表现时,往往需要区分功能性和非功能性肿瘤。

  • 功能性肿瘤:不同性质的功能性胰腺神经内分泌肿瘤具有不同的临床特征性表现。异质性极大,初诊往往难以明确诊断。

    • 可表现为:腹泻、潮红、哮鸣、气短、腹痛、疲劳、皮肤瘙痒、心瓣膜病变、水肿等。此外,肿瘤占位还可导致如:腹胀腹痛、恶心呕吐、食欲减退、消化不良、黄疸等症状。

    • 易被误诊为:肠易激综合征、玫瑰疹、过敏、绝经、溃疡、克罗恩病、肺炎、焦虑症等。

    • 胰岛素瘤可表现出典型的 Whipple 三联征:低血糖症状、血糖减低、口服或静脉给糖后症状缓解。

    • 胃泌素瘤可表现出卓-艾综合征:腹泻、高胃泌素血症、胃酸过多、消化性溃疡。血管活性肠肽瘤可表现出 Verner-Morrison 综合征:水样泻,低钾血症,胃酸缺乏症。

    • 胰高血糖素瘤可表现出 4D 综合征:坏死性游走性红斑皮炎,糖尿病,深静脉血栓,抑郁症。

    • 生长抑素瘤可表现出生长抑素瘤综合征:生长抑素水平升高、糖尿病、胃酸减少、胆结石、腹泻/脂肪泻、贫血、体重下降。

    • 其他的还有:肢端肥大症,异位库欣综合征等。

  • 非功能性肿瘤:非功能性胰腺神经内分泌肿瘤在临床上并不会表现出激素分泌综合征。患者常因肿瘤造成的局部压迫症状,或较晚期肿瘤已经发生转移导致相关症状前来就诊。可能表现为:腹痛、恶心、食欲减退、体重减轻;也可引发梗阻性黄疸、腹腔内出血,查体可触及肿块。

病因

胰腺神经内分泌肿瘤有哪些常见病因?

尚不明确。

部分非散发性胰腺神经内分泌肿瘤可合并各种遗传综合征,包括:多发性内分泌肿瘤 1 型、vonHippel-Lindau 病、结节性硬化病、1 型神经纤维瘤病等,可能与遗传因素有关。

胰腺神经内分泌肿瘤需要做哪些检查?检查的目的是什么?

  • 单纯的常规生化,肿瘤标志物检查,并不能确认胰腺神经内分泌肿瘤的诊断,除非肿瘤导致黄疸,消化道梗阻等症状,出现相应继发改变。影像学检查发现异常通常是胰腺神经内分泌肿瘤最终获得确诊的第一步。

  • 初检发现影像学异常者,需继续深入检查 CT/MR 。常规影像学检查发现,神经内分泌肿瘤往往表现为富血供病灶,其他表现可能与胰腺囊肿,胰腺癌类同。对于部分难以明确的病例,可能还要完成内镜超声等进一步评估,甚至在其引导下穿刺活检。

  • 传统影像学检查手段存在自身的局限:几乎一半的肝转移灶无法通过常规影像学检测,肝脏转移负荷常被低估。MRI 因能较好地显示肝脏病变,被许多医师优先选用。另外,采用 DSA 等更为准确的检查手段能更加准确评估肝脏的情况,但同时也面临挑战:患者难以接受有创检查,也有部分病灶无法检出。

  • 近来,分子影像学技术有了极大的提高。生长抑素受体显像( SRI )技术:包括 99mTc-OCT-SPECT 和 68-Gallium-DotatatePET/CT 扫描,其他还有 111In-DTPA-D-Phe1octreotide ,99mTc-HYNIC-Tyr3-OCT,177Lu-Dotatate 等,这些检查本质上是一种使用特殊分子标记物的影像学检查手段,是一种核素扫描检查,可以判断体内表达生长抑素受体肿瘤细胞的数量和分布范围。一方面可以用于诊断,另一方面还可以筛选适合特殊受体药物治疗的患者,判断体内表达生长抑素受体肿瘤细胞的数量和分布范围。

  • 当然,最终确诊,还是有赖于病理检查。
诊断

胰腺神经内分泌肿瘤的诊断标准是什么?

  • 病理检查是诊断神经内分泌肿瘤的最终标准,除了通过手术切除取病理,还有术前活组织检查,包括影像学引导的经皮穿刺,内镜引导的穿刺。

  • 神经内分泌通用标志物,如突触素,嗜铬粒蛋白,Ki-67 等的免疫组织化学检查是必检项目。其他如:促泌素,CD56,PGP9.5,NSE 等可选。

  • 除了明确诊断,病理学检查更重要的是在于指导疾病的分级、分期,以及后续治疗。

胰腺神经内分泌肿瘤如何分级、分期,评估严重度和预后?

  • 根据核分裂象,Ki-67 阳性指数,神经内分泌肿瘤可以分为 G1,G2,G3三级。2017 年,WHO 对分级有了更新,认可 G3 中存在高分化 NET 和低分化 NEC 这两类肿瘤。在分期方面,G1 和 G2 级的神经内分泌肿瘤按各部位 TNM 分期;G3 和混合性 NEN 按相应部位腺癌分期。

  • AJCC 第 8 版分期采纳了由欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)提出的分期系统。这一系统存在区分度不清的问题:Ⅱ 期中的 T2N0M0 患者与 Ⅰ 期患者预后接近,而 Ⅲ 期中的 T4N0M0 患者比存在淋巴结转移者预后更差。中国学者在这方面建立数据模型并验证,提出了新的分期系统,能够更加准确地预测患者预后,有望在将来改写 AJCC 指南。

患有胰腺神经内分泌肿瘤应该看哪个科?

此类疾病患者通常就诊于肿瘤内科和肝胆胰外科,偶有部分初诊病例就诊于消化科。

  • 肿瘤内科治疗偏重于化疗,靶向治疗等。
  • 肝胆胰外科主要侧重于手术治疗。
  • 消化科或内镜科可以辅助完成内镜检查,活检等。
  • 核医学科可辅助完成肽受体放疗。
治疗

胰腺神经内分泌肿瘤的治疗措施有哪些?

  • 概括地讲,包括手术治疗、肿瘤消融与局部治疗、药物治疗等。

  • 药物治疗涵盖化疗,分子靶向治疗,以及肽受体放疗。

胰腺神经内分泌肿瘤异质性高,有的就是单纯的良性肿瘤,有的确诊时已发生转移。由于治疗方法多样,某些手术方式有较高的风险和并发症发生率,因此最终治疗的决策需要集合多学科专家的集体智慧,推荐采用多学科联合诊疗的模式

哪些胰腺神经内分泌肿瘤需要手术,什么情况下要做手术?

  • 手术的目的是争取 R0 切除。

  • 原则上讲,直径 >2 cm 或有恶性倾向的胰腺神经内分泌肿瘤,无论是否有功能,均建议手术切除,必要时切除相邻器官,并清扫区域淋巴结。

  • 直径 ≤2 cm 的无功能性肿瘤,是否需手术切除尚有争议,应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获益,衡量利弊做出选择。如果考虑接受生长抑素类似物治疗,应该行胆囊切除,避免后续可能发生的胆汁淤积。

  • 所有胰岛素瘤,都应尽可能手术切除:腺体内可能有多个病灶(有时需要借助术中 B 超定位),需要完全切除,切除后 85%~95% 的患者可以治愈。对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤,经治疗后转化为可切除的,应考虑手术切除。

  • 根据肿瘤所在部位、大小的不同,手术方式有:胰腺肿瘤剜除,胰十二指肠切除,胰体尾切除,节段性胰腺切除等。手术可以通过传统开腹手术,腹腔镜手术或机器人手术的方式完成。

  • 部分胰腺神经内分泌肿瘤术后复发者,可以考虑再次手术。部分已经发生肝脏或远处转移者,也可以考虑手术切除原发灶,帮助为后续治疗提供有利条件。

  • 个别已经发生肝脏转移者,可以考虑接受肝脏移植手术。这些治疗方法可能存有争议。

胰腺神经内分泌肿瘤有哪些肿瘤消融与局部治疗手段?

  • 肿瘤消融治疗包括:射频消融,冷冻消融,微波消融术等。消融是针对无法切除或已出现转移的实体肿瘤常用的一种方法。对于适合手术切除的患者,术中消融也可用做手术切除的辅助。

  • 肿瘤消融可经皮、经腹腔镜或在剖腹手术时实施,引起并发症的可能性低于肝切除术或肝动脉栓塞。肿瘤消融治疗较多地在转移性病灶上实施,少部分单位对原发灶消融治疗开展了探索性的尝试工作。

  • 对于不可切除的或主要转移至肝脏的有症状患者,局部治疗可能有效。肝动脉栓塞、化疗栓塞或放疗栓塞这些经动脉治疗均可能替代单纯内科治疗舒缓症状。虽然许多研究证实,经动脉治疗能成功控制与激素分泌或肿瘤负荷过大导致的症状,但该疗法的生存获益还不太明确。

胰腺神经内分泌肿瘤是否可以用药物治疗?用什么药物?

药物治疗包括胰腺内外分泌功能损害的替代治疗,免疫调节治疗,化疗,分子靶向治疗,肽受体放疗等。

  • 细胞毒化疗对高分化胰腺 NET 有确切疗效。对于因瘤体过大出现明显症状或转移瘤快速增大的患者,建议采用化疗,客观缓解率更高。

  • 生长抑素类似物(SSA)是分子靶向治疗的常用选择,作用主要有两方面,控制临床症状和控制肿瘤生长。现有临床试验表明,SSA 推荐作为无功能性和功能性神经内分泌肿瘤 G1/G2 的一线治疗;可以有效控制临床症状。常用药物包括长效奥曲肽和兰瑞肽。该药使用过程中需要仔细遵循说明书操作。

  • 针对 PI3K,mTOR ,VEGF 的新型分子靶向治疗也能延长患者的无肿瘤进展生存时间。不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者可以采用。

  • 肽受体放疗(peptidereceptorradionuclidetherapy,PPRT)本质是一种内照射治疗。将“兰瑞肽/奥曲肽”等 SSA 和放射性核素(111In,90Y,177Lu)相结合,构建成新型复合药物,借助受体-配体的靶向识别作用捕捉到肿瘤细胞,继而将放射性核素导入肿瘤组织,释放高能量的 β 射线,最终杀灭肿瘤细胞。因此,只有那些表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤才适合 PRRT 治疗。
生活

胰腺神经内分泌肿瘤患者在生活中要注意什么?

  • 与其他胰腺疾病类似,应严格按照随访复查计划完成相应检查评估。如接受 SSA 治疗,需要仔细按照说明书使用,期间注意监测有无明显不良反应。患者本人需要密切关注有无潮红,静脉充血,腹泻,支气管痉挛等表现,同时还要注意乏力,食欲减退,体重减轻等表现。出现上述表现时,患者应及时复诊,评估有无肿瘤进展。

  • 此外,还要注意尽量避免一切可能加重胰腺损伤的因素,主要包括调整饮食结构和改变不良生活习惯两方面。饮食注意荤素搭配,避免长期大量高脂高蛋白饮食。同时改变不良生活习惯,戒酒,免除酒精及其代谢产物,特别是乙醛对身体的伤害;戒烟也有利于健康。
预防

胰腺神经内分泌肿瘤如何预防?

一般来说,很难预防。但是掌握相关的疾病知识,提高警惕,有类似表现时,及时就诊并行相应检查,有助于早期诊断,早期治疗。

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